肺癌 alk 阿来替尼 布加替尼 塞瑞替尼 劳拉替尼 恩莎替尼 靶向药

非小细胞肺癌（NSCLC）是引领驱动基因发现和靶向药物研发的重要癌种。 大家耳熟能详的间变性淋巴瘤激酶（ALK）就是NSCLC的靶点之一。 作为“钻石突变”，ALK是罕见，同时靶向治疗的疗效又是非常可观的。 近年来，针对ALK靶向治疗的进展非常快，多代药物的研发，更是丰满了ALK靶向治疗的内涵（图1）。 图1 ALK抑制剂汇总 到了年底，各家单位都要召开年终总结大会了，那么对于ALK靶向治疗，今年发生了哪些重要的事情？ 总体来讲，二三代药物都在忙着抢占一线地位，为了获批一线指征，它们纷纷与经典的第一代ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）进行头对头比较。 当然，新一代药物总体表现都非常不错。此外，脑转移在ALK突变NSCLC基线和治疗过程中容易出现，而新一代药物的颅内疾病控制情况较好。 下面，我们就开始ALK抑制剂2020年度的总结。 第一章 阿来替尼（Alectinib）：首当其冲的二代ALK抑制剂 ALEX研究是首个ALK抑制剂头对头比较、用于评估对ALK阳性NSCLC一线治疗疗效的临床研究，而其主角，便是阿来替尼。 在今年ASCO会议上，ALEX研究最新的总生存（OS）数据公布。 克唑替尼的数据很不错，但阿来替尼却超过了它，两条曲线明显分开——阿来替尼的5年OS率高达62.5%（图2）！ 这意味着，ALK阳性晚期NSCLC接受阿来替尼后，十个人中有六人可以活过5年！而OS曲线近于水平，呈现“拖尾”，进一步表明这些患者可能活过更长的时间，使ALK突变NSCLC的慢性化成为可能。 图2 2020年ASCO会议上报道的ALEX研究OS更新数据[1] 无论治疗前有没有脑转移，接受阿来替尼均较克唑替尼有明显获益。 基线存在脑转移人群接受阿来替尼，其无进展生存时间（PFS）可较克唑替尼延长3倍多（25.4月 vs 7.4月）。 目前，阿来替尼已获批ALK突变NSCLC的一线治疗。 第二章 布加替尼（Brigatinib）：一线可以，阿来耐药也可以 布加替尼对克唑替尼耐药后的治疗有很好的效果。 但现在它一线也可以了！布加替尼和克唑替尼的头对头比较在ALTA-1L研究中进行，在更新的中期分析中，布加替尼优于克唑替尼，其中位PFS为24个月（克唑替尼11个月），较克唑替尼疾病进展风险降低51%。 今年ASCO生物标记物分析表明，布加替尼治疗EML4-ALK融合基因变体V1、V2、V3亚型，疗效均优于克唑替尼（表1）。 NCCN已将布加替尼列入ALK突变NSCLC的一线治疗。 表1 布加替尼vs克唑替尼治疗不同EML4-ALK亚型的效果[2] 不光一线可以，布加替尼对阿来替尼耐药也可以。同为二代药，布加替尼可治疗阿来替尼耐药，客观缓解率达30%、疾病控制率达70%以上（表2），这为临床提供耐药后治疗新选择。 表2 布加替尼针对阿来替尼耐药后ALK突变NSCLC的疗效[3] 第三章 塞瑞替尼（Ceritinib）：全线覆盖，随餐口服减量增效 ASCEND-3研究针对既往化疗失败，但从未进行过ALK抑制剂治疗的患者，基线有4成患者存在脑转移。 中位PFS为19.4月，而最新的中位OS表现非常出色，为51.3个月（图3），充分显示塞瑞替尼对基线脑转移人群的潜在疗效。 图3 塞瑞替尼用于未接受过ALK抑制剂的OS曲线[4] 在最初临床研究中，部分患者接受750mg塞瑞替尼口服剂量后，胃肠反应大，ASCEND-8研究的开展即探讨塞瑞替尼新的给药方式。 科学家发现，450mg随餐口服，在降低毒副反应的同时，疗效优于750mg ，大大提高患者依从性（图4）。 目前，塞瑞替尼已获批ALK阳性NSCLC一线治疗，适应症覆盖全线。 图4 塞瑞替尼450mg随餐PFS结果[5] 第四章 劳拉替尼（Lorlatinib）：压轴的皇冠级药物 劳拉替尼可以说是一个“终极神药”，早先就有研究表明，其对一代、二代ALK抑制剂耐药突变均具有很好的控制效果，目前已在国际上获批，作为接受前代ALK抑制剂耐药后的治疗选择。 当然，它并不满足后线治疗，要进军一线，当然也是和经典ALK-TKI克唑替尼进行PK。 今年9月份召开的ESMO会议，报道了CROWN研究的期中分析结果。 与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的疾病进展或死亡风险降低达72%。 两条PFS曲线非常清晰的分开，接受劳拉替尼治疗的患者，1年时仍有近8成处于未进展状态。 劳拉替尼颅内客观缓解率高达82%，是克唑替尼的3倍多！基线时就存在脑转移的患者，接受劳拉替尼后有7成颅内病灶几乎消失（CR），提示劳拉替尼具有很强的颅内病灶缓解效果。 这些结果均有助于劳拉替尼获批一线治疗指征。 […]