当前位置: 首页肺癌正文

非小细胞肺癌“钻石突变”ALK靶向药物年终总结

作者:半夏|2021年01月05日| 浏览:1769

非小细胞肺癌(NSCLC)是引领驱动基因发现和靶向药物研发的重要癌种。

大家耳熟能详的间变性淋巴瘤激酶(ALK)就是NSCLC的靶点之一。

作为“钻石突变”,ALK是罕见,同时靶向治疗的疗效又是非常可观的。

近年来,针对ALK靶向治疗的进展非常快,多代药物的研发,更是丰满了ALK靶向治疗的内涵(图1)

图片

图1 ALK抑制剂汇总

到了年底,各家单位都要召开年终总结大会了,那么对于ALK靶向治疗,今年发生了哪些重要的事情?

总体来讲,二三代药物都在忙着抢占一线地位,为了获批一线指征,它们纷纷与经典的第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)进行头对头比较。

当然,新一代药物总体表现都非常不错。此外,脑转移在ALK突变NSCLC基线和治疗过程中容易出现,而新一代药物的颅内疾病控制情况较好。

下面,我们就开始ALK抑制剂2020年度的总结。

第一章 阿来替尼(Alectinib):首当其冲的二代ALK抑制剂

ALEX研究是首个ALK抑制剂头对头比较、用于评估对ALK阳性NSCLC一线治疗疗效的临床研究,而其主角,便是阿来替尼。

在今年ASCO会议上,ALEX研究最新的总生存(OS)数据公布。

克唑替尼的数据很不错,但阿来替尼却超过了它,两条曲线明显分开——阿来替尼的5年OS率高达62.5%(图2)

这意味着,ALK阳性晚期NSCLC接受阿来替尼后,十个人中有六人可以活过5年!而OS曲线近于水平,呈现“拖尾”,进一步表明这些患者可能活过更长的时间,使ALK突变NSCLC的慢性化成为可能

图片

图2 2020年ASCO会议上报道的ALEX研究OS更新数据[1]

无论治疗前有没有脑转移,接受阿来替尼均较克唑替尼有明显获益。

基线存在脑转移人群接受阿来替尼,其无进展生存时间(PFS)可较克唑替尼延长3倍多(25.4月 vs 7.4月)。

目前,阿来替尼已获批ALK突变NSCLC的一线治疗。

第二章 布加替尼(Brigatinib):一线可以,阿来耐药也可以

布加替尼对克唑替尼耐药后的治疗有很好的效果。

但现在它一线也可以了!布加替尼和克唑替尼的头对头比较在ALTA-1L研究中进行,在更新的中期分析中,布加替尼优于克唑替尼,其中位PFS为24个月(克唑替尼11个月),较克唑替尼疾病进展风险降低51%。

今年ASCO生物标记物分析表明,布加替尼治疗EML4-ALK融合基因变体V1、V2、V3亚型,疗效均优于克唑替尼(表1)

NCCN已将布加替尼列入ALK突变NSCLC的一线治疗。

图片

表1 布加替尼vs克唑替尼治疗不同EML4-ALK亚型的效果[2]

不光一线可以,布加替尼对阿来替尼耐药也可以。同为二代药,布加替尼可治疗阿来替尼耐药,客观缓解率达30%、疾病控制率达70%以上(表2),这为临床提供耐药后治疗新选择。

图片

表2 布加替尼针对阿来替尼耐药后ALK突变NSCLC的疗效[3]

第三章 塞瑞替尼(Ceritinib):全线覆盖,随餐口服减量增效

ASCEND-3研究针对既往化疗失败,但从未进行过ALK抑制剂治疗的患者,基线有4成患者存在脑转移。

中位PFS为19.4月,而最新的中位OS表现非常出色,为51.3个月(图3),充分显示塞瑞替尼对基线脑转移人群的潜在疗效。

图片

图3 塞瑞替尼用于未接受过ALK抑制剂的OS曲线[4]

在最初临床研究中,部分患者接受750mg塞瑞替尼口服剂量后,胃肠反应大,ASCEND-8研究的开展即探讨塞瑞替尼新的给药方式。

科学家发现,450mg随餐口服,在降低毒副反应的同时,疗效优于750mg ,大大提高患者依从性(图4)

目前,塞瑞替尼已获批ALK阳性NSCLC一线治疗,适应症覆盖全线。

图片

图4 塞瑞替尼450mg随餐PFS结果[5]

第四章 劳拉替尼(Lorlatinib):压轴的皇冠级药物

劳拉替尼可以说是一个“终极神药”,早先就有研究表明,其对一代、二代ALK抑制剂耐药突变均具有很好的控制效果,目前已在国际上获批,作为接受前代ALK抑制剂耐药后的治疗选择。

当然,它并不满足后线治疗,要进军一线,当然也是和经典ALK-TKI克唑替尼进行PK。

今年9月份召开的ESMO会议,报道了CROWN研究的期中分析结果。

与克唑替尼相比,劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的疾病进展或死亡风险降低达72%。

两条PFS曲线非常清晰的分开,接受劳拉替尼治疗的患者,1年时仍有近8成处于未进展状态

劳拉替尼颅内客观缓解率高达82%,是克唑替尼的3倍多!基线时就存在脑转移的患者,接受劳拉替尼后有7成颅内病灶几乎消失(CR),提示劳拉替尼具有很强的颅内病灶缓解效果。

这些结果均有助于劳拉替尼获批一线治疗指征。

图片

图5 CROWN期中分析,主要研究终点PFS [BICR]在劳拉替尼组获益明显[6]

第五章 恩莎替尼(Ensartinib):国产ALK抑制剂大放异彩

最后,不得不提一下国产ALK抑制剂恩莎替尼。

eXalt3研究中,恩莎替尼治疗ALK突变NSCLC的中位PFS是克唑替尼的2倍(25.8月 vs 12.7月)(图6)且对颅内病灶控制效果好(颅内缓解率64% vs 21%)[7]

其后续研究结果,非常值得我们期待。

图片

图6 恩莎替尼比对克唑替尼eXalt3研究的PFS数据

 [BICR,ITT人群][7]

结语

如此多的进展,那对ALK突变的晚期NSCLC,药物应该怎么选?

诚然,目前ALK领域进展很快,很多药物有了进入一线强有力的证据,为ALK突变NSCLC的慢性化提供了很多依据。

但在临床上,我们应该遵从个体化的原则,由临床医生根据检测结果,商定最佳治疗方案,从全程的角度,为每位患者提供最佳治疗选择。

我们也期待新的一年中,ALK靶向药领域更加精彩的进展。

 

 

参考文献

[1] Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. 2020 ASCO. Poster 8518.

[2] Correlation of baseline molecular and clinical variables with ALK inhibitor efficacy in ALTA-1L. 2020 ASCO. Poster 9517.

[3] Brigatinib in Japanese ALK positive NSCLC patients previously treated with ALK tyrosine kinase inhibitors: J-ALTA. 2020 ASCO. Poster 9537.

[4] Final Overall Survival and Other Efficacy and Safety Results From ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naive Patients With ALK-Rearranged NSCLC.

J Thorac Oncol. 2020; 15(4): 609-617.

[5] Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019; 14(7): 1255-1265.

[6] Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the Phase 3 CROWN Study. 2020 ESMO Abstract LBA2.

[7] Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Positive NSCLC Patients: eXalt3. 2020 WCLC Virtual Presidential Symposium, Abstract 2.

 

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 癌度 由半夏 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
癌症肝转移治疗攻略:提前介入治疗,转移风险大大降低,生存率暴涨!
上一篇

癌症肝转移治疗攻略:提前介入治疗,转移风险大大降低,生存率暴涨!

喜讯!欧狄沃更新患者援助方案,年治疗费用降至11万左右!
下一篇

喜讯!欧狄沃更新患者援助方案,年治疗费用降至11万左右!

阅读相关文章