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如何区分肿瘤免疫治疗过程中的假性进展与真正进展?

如何区分肿瘤免疫治疗过程中的假性进展与真正进展?

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者,在发现时多失去了手术机会,而传统治疗方法包括化疗,放疗等,不仅副作用大,疗效也欠佳。另外,癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强,副作用小,临床应用具有一定优势,但其基因突变及耐药问题多发,且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段,使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应,且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累,都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能,对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗,以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除,激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读:17个癌种,免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4)治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4,是一种白细胞分化抗原,是T细胞(胸腺依赖性淋巴细胞)上的一种跨膜受体,其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合,从而起到开关作用,终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子,则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员,表达于免疫细胞上,包括T细胞和B细胞,通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体,PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸,阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效,但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs),这些自身免疫副作用通常为1~2级,可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官,但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中,部分患者出现免疫相关反应,如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,活检证实为坏死或炎性细胞浸润,随后肿瘤负荷减轻,这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞,使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展,因为和肿瘤复发不易鉴别,会使治疗进程受到很大干扰,如果决策错误,甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症,假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现,不同肿瘤假性进展发生率存在差异,黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%,非小细胞肺癌为1.81%~5.77%,肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此,在绝大多数情况下,肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致,而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现(也有在12周出现的),但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间,假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%,迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展?   目前,除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外,临床病理组织学检查就更为直观和准确,是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润,它们导致了细胞的坏死和死亡,这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性,例如可能会引起术后感染等并发症,患者因恐惧而拒绝活检,并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访   与活检相比,CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后,医生可以在影像学随访的基础上,继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点,首先,作为一种方便无创的检查方法,它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次,在假性进展患者中,相较于中断治疗,在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展,同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案,加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查   除了CT检查外,其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)与磁共振成像(MRI)联用可以用来识别炎症组织。超声(US)在血流检测方面的优势也可以加以利用,来区分患者接受治疗后的假性进展和进展,但US 也存在一定的局限性,例如它只能用于浅表或皮下病变,检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外,PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景,它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞,检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展,具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查,ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别,一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷,排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰,二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后,检测ctDNA只需采集静脉血,检测更加方便。 5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应,IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展,当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时,可能正是假性进展的临床表现。同时,IL-8检测更加方便、经济,但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   6. 患者功能状态评估   研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化,如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化,如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此,患者的功能状态可作为临床决策的参考,但不应作为判断假性进展的主要指标。   […]

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恶性肿瘤缩小90%!注射个性化抗癌疫苗后,患者强势逆转生存期!

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文章来源:无癌家园   癌痛到底有多痛?据说癌痛的那种疼痛是无法用语言形容的。对于卡洛斯·吉尔(Carlos Gil)来说,他的噩梦就发生在2019年4月份,当时他患上了脊柱恶性肿瘤,由于肿瘤巨大以至于他的C7椎骨破裂。   作为四个孩子的父亲不得已睡在楼下的客房,咬着枕头睡觉,以防孩子们会听到他痛苦的尖叫声。 吉尔说,在那些漫长的痛苦中,一切仿佛像是终结一般。 吉尔参加完临床试验后治愈了大部分的颈部癌症,此为家中拍照 肿瘤缩小90%,从宣判“死刑”到抗癌成功的奇迹转变 然而奇迹总是在不经意间发生着。吉尔在接受定制的针对癌细胞内特定基因的癌症疫苗仅仅4个月后,他表示感觉好多了。而在此前,他被判了“死刑”,吉尔兴奋地回答道:“我是这种疗法可以抗癌成功的最好证明!”   加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的医生说,吉尔的肿瘤比之前缩小了90%,当时他引起的疼痛非常严重,有时甚至会昏倒,肯定会引起瘫痪。但这是一个奇迹般的转变,表明了不断发展的癌症疫苗的治疗潜力强劲。 Moores癌症研究所与拉荷亚免疫研究所的免疫学家合作,正在研究这种新型肿瘤治疗方法,该方法使用基因测序来鉴定每例患者肿瘤内的独特突变,并制造出可以编程T细胞的肽类特殊分子,从而增强抗癌活性。 勇于尝试,可能下一个受益的幸运儿就是你! 据无癌家园小编获悉,幸运儿不仅仅只有卡洛斯·吉尔(Carlos Gil)一个人,他是接受常规癌症疫苗治疗的5名患者中效果最好的。 此外,患者Tamara Strauss于2018年在该癌症中心接种了首个癌症疫苗,她患有的是高等级的IV期胰腺神经内分泌癌。 虽然她的肿瘤没有消失,但病情稳定了大约10个月之久,研究者证实疫苗正在发挥作用。而Strauss表示自己已经经历了多次化疗和腹部手术,简直苦不堪言,虽然肿瘤没有完全消退,但是病情没有进展已让她心满意足! 博士为患者Strauss接种首款癌症疫苗 几十年来,癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式,通过刺激或恢复人体自身的免疫系统,来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。 与化疗和放疗相比,癌症疫苗通常不会产生严重的副作用,与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同,癌症疫苗和其他免疫疗法是通过刺激机体免疫系统而发挥其抗癌作用的,仅针对肿瘤细胞,减少副作用的发生。 除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外,目前全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药物管理局批准的癌症治疗疫苗是Provenge(sipuleucel-T),死亡风险降低45%,总生存期延长14.5个月,Provenge果然不负众望!这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。 自从Provenge(sipuleucel T)获得FDA批准用于治疗前列腺癌以来,以树突细胞为基础的肿瘤免疫治疗正成为国内外研究的热点之一。目前已经有大量的研究处于不同阶段的临床试验中。   树突细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点   树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破,其中脑瘤,肾癌,黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段,有望上市。 1 AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤 2020年4月8日,新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布,研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。      在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%,而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明,接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%,疗效格外显著。   AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗,这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤。 2 肾癌——ilixadencel疫苗 ilixadencel(伊利沙定)是一款同种异体树突状细胞疫苗。研究显示,ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌患者,与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比,总缓解率提高一倍,完全缓解率更高,缓解更加持久! 其数据格外亮眼!截至2020年8月的最新数据, ilixadencel组的中位总生存期尚未达到(vs 25.3个月),存活患者比例为43%,高于对照组的33%。且在随访中,ilixadencel组的5例完全缓解者仍然存活! 值得庆祝的是,2020年5月,FDA授予了ilixadencel再生医学先进疗法(RMAT)资格。 3 黑色素瘤——TLPLDC疫苗 在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。 在遵循临床研究方案(PT)人群分析中,与安慰机组相比,TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%),表明疾病复发的相对风险降低了近50%。 在意向性治疗(ITT)人群分析中,TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。 4 卵巢癌、肺癌、 脑瘤、淋巴瘤、乳腺癌等树突细胞疫苗 除此之外,还有很多癌种的树突细胞疫苗格外引人注目。 如卵巢癌DCVAC/OvCA疫苗,可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期延长一年多,且将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%,总生存期显著延长13.4个月,中位数无进展生存期延长了1.8个月。 如肺癌CCL21-树突疫苗,在接种的第56天,25%的患者病情稳定(肿瘤的大小不增加或减少)。在54%的患者中,CD8细胞浸润于肿瘤中,在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。 另外,脑瘤DCVax-L疫苗、淋巴瘤树突细胞疫苗、乳腺癌Her2脉冲树突细胞疫苗也都有不同程度的研究进展。 […]

半夏
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