胆道系统肿瘤

长江后浪推前浪，一代更比一代强，“二代”PD-1再亮剑   毫无疑问，PD-1抗体是这几年最热门的抗癌药。目前，国内有8种PD-1/PD-L1药物上市，覆盖肺癌、肝癌、胃癌等适应症。   但是，科学在发展，技术在进步。在前期PD-1抗体的基础上，科学家们又研发了多个“加强版”或者说“二代PD-1抗体”。目前看，最接近成功的是M7824，它是一个同时阻断PD-L1和TGF-β的新型免疫治疗药物。咚咚已经做过报道，详情参考：M7824: 多通道捣毁癌细胞“逃生路线”, 划时代的免疫药物已经来临!   近期，在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上，M7824公布了两项较大规模的长期随访数据。   1 晚期非小细胞肺癌 生存期翻倍，正面对标K药   在之前公布的小规模I期临床试验数据中，M7824已经表现出了“优于传统PD-1药物”的趋势。针对40位晚期非小细胞肺癌患者，使用1200mg剂量：客观缓解了27.5%（PD-1一般为15-20%）、中位总生存期17.1月（PD-1一般为10-12月）。   ESMO会议中，M7824公布了这40位患者随访满三年的数据： ○ 疗效维持时间：M7824起效的患者，疗效维持的中位持续时间高达18个月（PD-1只有12月）； ○ 生存时间：针对PD-L1阳性患者，中位生存期达到了21.7个月，远高于PD-1药物二线治疗PD-L1阳性患者的10.5月。 ○ 生存率：中位随访时间近3年，40位患者中还有16位健在，其中2位疗效一直维持 因此，我们可以初步看出：针对晚期非小细胞肺癌， M7824相比于单药PD-1抗体，不管是客观有效率（25%-30% vs 15%-20%），疗效维持时间（1年半 vs 1年左右），还是生存期（20多个月 vs 10-12个月），都有较大优势。 目前，M7824和PD-1抗体K药，头对头比较，用于PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌一线治疗，三期随机对照临床试验正在开展，期待给我们带来刺激、振奋人心的临床结果。 2 胆道系统肿瘤：生存期破纪录 胆道系统肿瘤，包括胆囊癌、胆管癌，是名副其实的癌王，晚期患者经过各种规范的标准治疗，中位总生存期短于1年。前期的小规模数据提示，M7824在晚期胆道系统肿瘤中，有效率为23.3%。 ESMO会议中，M7824公布了治疗晚期胆道系统肿瘤长期随访数据：30名一线化疗失败的晚期胆道系统肿瘤，使用M7824治疗，1200mg2周一次，中位随访122周后： ○ 生存率：8名患者依然健在，3名患者仍在接受治疗； ○ 中位生存期：高达12.7月（历史数据是6-9个月），2年生存率为27.7%； ○ 疗效维持时间：起效的患者，疗效维持的中位时间是18个月； 所以，作为二代PD-1，M7824已经在非小细胞肺癌和难治的胆道系统肿瘤中展示了优秀的临床数据，期待更多临床数据的发表，咚咚也会持续关注。 参考文献： [1]. ESMO2020 1272P [2]. ESMO2020 73P 封面图来源：摄图网

很多病友都会认为，胰腺癌是万癌之王，是恶性程度最高的癌症。其实不是的，和胰腺挨着的隔壁邻居——胆道系统（胆囊和胆管），一旦癌变，更加可怕，恶性程度更高，生存期更短。 绝大多数胆道系统肿瘤发现的时候已经失去了手术机会，通常以放化疗为主，目前尚无任何一款特定的靶向药被批准用于胆道系统肿瘤。不过，如果患者MSI为不稳定型，或者肿瘤突变负荷较高，也可以尝试PD-1抑制剂等免疫治疗。 最近几年，学术界一直在努力研发胆道系统的靶向药。一项纳入600多例胆道系统肿瘤的基因组分析显示：FGFR扩增、IDH突变、HER2信号通路和MAPK信号通路异常激活等，是胆道系统肿瘤最常见的驱动突变。因此，靶向FGFR的新药BGJ398和ARQ 087正在开展临床试验，初步数据可圈可点。而IDH基因突变，在28%的肝内胆管癌中出现，同时也可在其他类型的胆道系统中出现，因此也是一个很诱人的靶点。今天介绍一个专门靶向IDH突变的新药AG-120。 在I期临床试验中，AG-120显示出了不俗的战绩。I期临床试验分成两个部分：剂量探索期（24人）和剂量拓展期（49人）。其中，男性24人，女性49人，平均已接受过2套治疗方案失败的难治性的IDH突变的实体瘤患者（其中绝大多数为胆道系统肿瘤）。 经过剂量探索期的摸索，AG-120的最佳剂量是：500mg，每天一次。主要的副作用是：乏力、恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、味觉障碍等。73人中，只有2名患者出现了3级的副作用：乏力和低磷。 72人疗效可评价：4名患者肿瘤明显缩小，40人肿瘤不再进展，总的控制率是62%。半年的中位无疾病进展生存率为40%，其中8名难治性胆道系统肿瘤患者疗效维持时间超过了1年。目前，AG-120用于IDH突变的胆道系统肿瘤的三期临床试验（ClarIDHy研究），正在如火如荼的进行中；感兴趣的病友，可以咨询咚咚肿瘤科的医生们。 此外，该药物在IDH突变的难治性、急性髓系白血病中疗效惊艳，肿瘤完全消失的概率高达30%，有效率高达42%；已于昨日向美国FDA提出了上市申请。一旦AG-120因为在白血病中疗效优异而上市，那么这个药就可以在美国以及港澳地区买到了，那么或许对于一部分IDH突变的、无药可治的胆道系统肿瘤患者而言，也是一个备选的好方案。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-23/adjuvant-therapy-for-biliary-tract-cancers-advance?p=1 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4015