色瑞替尼

我翻了你一年的朋友圈。

合并脑转移，尤其是脑膜转移的实体瘤患者，生存期极短。 这类患者挑选药物的关键参数有三个： 首先这个药物要能透过脑子，进入到病灶里，大分子单抗、一小部分特殊设计的小分子靶向药以及若干个化疗药，可以实现这一点； 其次，这个药物要能抗癌，有的药物虽然能进入脑子，但是不能对付病人所患的原发癌，那也是白搭； 最后，副作用要能承受，不少患者及一小部分医学界的专家都在尝试直接通过腰椎穿刺，往脑脊液里打药，但是这么做的风险是很大的，时不时出现严重的甚至致命性的副作用，奉劝各位病友三思而后行。 闲言少叙，今天分享一个利用小分子靶向药成功控制肉瘤脑转移、脑膜转移的正能量案例。这个案例近期发表在学术论文中，由美国佛罗里达州的Tarek M. Mekhail教授提供。 炎性肌纤维母细胞瘤，多数时候是一种良性疾病；但是，偶尔这种肿瘤也会恶变，全身到处转移，预后很差。一般这种到处转移、缺乏有效治疗手段、生存期又短的变种，也称为炎性肌纤维母细胞肉瘤。 然而，天无绝人之路。近期大量的研究发现，这种病人中一部分（30%-50%）患者携带有ALK基因激活突变，尤其是在肺癌中常见的ALK融合突变。因此，很多科学家都在尝试利用ALK抑制剂，治疗携带ALK突变的炎性肌纤维母细胞肉瘤。这里报道一例很特别的案例： 一个身体一直很健康的18岁姑娘，在2014年由于止痛药无法缓解的剧烈头痛就诊。医院查了脑部MRI，结果令人震惊：姑娘脑部有多发的肿瘤性占位，最大的有5厘米，大部分位于左侧的额叶。全身检查又发现，姑娘肺部有一个6厘米的占位，位于右肺中叶。因此，主管医生首先考虑是肺癌脑转移。 但是，从片子上看，实在是不太像是典型的肺腺癌、肺鳞癌或者小细胞肺癌之类的普通的肺癌——来者不善，因此医院安排了脑部手术，一来可以取得病理，更重要的是肿物切除以后可以减轻脑部的症状以及可能发生的脑疝之类的致命性的风险。 病理结果也是出‍人意料：ALK突变阳性的炎性肌纤维母细胞肉瘤！下图显示ALK染色阳性： 患者脑部手术后一个月，就出现了另一侧的脑转移。外国医生敢想敢干，竟然又安排了一次开颅手术+伽马刀治疗；然后才犹犹豫豫地开始吃起了第一代ALK抑制剂，克唑替尼。服药2个月后，肺部病灶缩小了50%，堪称神效；脑部病灶稳定。因此主管医生又安排了胸部手术，把肺原发灶给切了。术后恢复良好，这时候小姑娘体内已经没啥可见病灶了，因此她就继续吃着克唑替尼，回去上大学了。 3个月后，小姑娘脑部病灶复发进展（作为第一代靶向药，克唑替尼对于控制脑转移的能力就是很差的）。于是她开始吃最古老的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼（即色瑞替尼），管用了8个月，脑部病灶又开始进展。患者再一次接受了伽马刀治疗。然后药物换成了比较新的第二代ALK抑制剂艾乐替尼，又管用了8个月。这一晃已经到了2016年1月了，姑娘的脑转移大爆发了，而且出现了脑膜转移、脊膜转移。而且脑部、脑膜以及脊髓膜，都是多发的，这一次真是凶多吉少了。 但是，ALK抑制剂不是还有好几个没试过么，怎么能轻言放弃。因此，主管医生又给病人吃了最新一代ALK抑制剂劳拉替尼。服药数周后，患者的症状明显缓解；服药3个月后，复查头部和脊髓的MRI，发现脑膜、脊髓膜上的转移灶完全消失了，脑实质内的病灶保持基本稳定。截止目前，患者依然存活，距离确诊肉瘤合并脑转移已经近3年。下图显示最新的复查结果：脑实质内的病灶基本稳定，而脑膜上的病灶已经完全消失。   参考文献： [1]Metastatic Anaplastic Lymphoma Kinase-1 (ALK-1)-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma to the Brain with Leptomeningeal Involvement: Favorable Response to Serial ALK Inhibitors: A Case Report. Am J Case Rep, 2017; 18: 799-804

导读Intro 地球人都知道肺癌的靶向药多，EGFR/ALK/BRAF，今天来看看，ROS1！ 肺癌治疗最重要的一个部分，靶向药对于各位咚友而言并不陌生。 “特罗凯、易瑞沙、AZD9291（泰瑞沙）……”资深的咚友随口就能列出一系列肺癌靶向药的名字。确实如此，在靶向药的帮助下，肺癌患者才有希望真正把“长期生存”这个目标最终达成。而与肺癌靶向药对应的基因突变也一直是我们科普与报道的重点： 有EGFR突变，吃易瑞沙/特罗凯和AZD9291，大家都知道：有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！ 有ALK融合，吃克唑替尼/色瑞替尼等，轻轻松松度过八年：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 有BRAF V600E突变，吃达拉非尼+曲美替尼，有效率超60%：双靶向有效率64%：成指南推荐首选治疗 有NRG1融合，试试2992，看起来效果不错：肺癌又有新靶点！NRG1融合吃对靶向药，病情缓解近一年！ …… EGFR、ALK、BRAF、RET…这些靶点都是肺癌患者在治疗过程中非常关注的。一旦发现这些基因发生突变意味着有了对应的靶向药，均能大大提高患者的生存期。 现在，随着基因测序技术的发展，又一个过去被大家忽略的重要靶点——ROS1融合在临床中被关注到可以通过靶向药控制肿瘤生长，成了可以造福广大肺癌患者，大大提高生存期的一个靶点。 1：什么是ROS1融合？ ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因。下图是常见的跟ROS1基因融合类型： ‍2：ROS1融合出现的比例？ 据统计，肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间，常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%。 3：ROS1融合可以用什么药？ 前不久，ALK和ROS1靶点权威-Alice T. Shaw在JTO杂志总结了ROS1靶点的最新进展[1]，一起学习一下，下图就是Alice T. Shaw，美女医生！ 有意思的是，ROS1融合的患者使用ALK融合的抑制剂，效果很不错，比如克唑替尼和色瑞替尼，有效率都超过了60%。另外，初步的临床数据显示，多靶点抑制剂卡博替尼对ROS1融合的患者也有效，尤其是克唑替尼耐药的患者。   克唑替尼：有效率72%   2014年，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用克唑替尼的临床数据[2]，有效率高达72%。基于这个临床结果，美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。 临床设计：招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者，使用克唑替尼治疗，每次250mg，一天两次。 临床结果：36位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达72%，包括3位患者的肿瘤完全消失。更厉害的是，中位无进展生存期高达19.2个月，意味着一半的患者在用药之后19.2个月之内没有进展症状。 下图是一位患者在在用药7周之后的PET-CT对比图，肿瘤缩小48%。   色瑞替尼：有效率62%   今年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据[3]，有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。 临床设计：招募32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，每次750mg，一天一次。包括8位有脑转移的患者。 临床结果：32位患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达62%，包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是：这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者，使用色瑞替尼都没有效果。 对于8位脑转移的患者，2位患者的脑部肿瘤明显缩小，3位患者的肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率63%。 副作用：色瑞替尼副作用不小，常见的1-2级副作用包括腹泻（78%）、恶心（59%）和厌食（56%）。   劳拉替尼：有效率36%   除了克唑替尼和色瑞替尼，其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据，比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib，有效率大概50%-86%。 在今年10月份召开的世界肺癌大会上，劳拉替尼（Lorlatinib）公布了针对ROS1患者的二期临床数据，招募了47位已经治疗过的ROS1阳性患者，使用劳拉替尼进行后续治疗，有效率36%，具体数据如下：   卡博替尼：克唑替尼耐药也有效   卡博替尼是一个非常神奇的抗癌药，堪称肿瘤界的“混世魔王”，据说可以同时抑制9个靶点，其中就包括ROS1融合：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼 更神奇的是，卡博替尼可能针对克唑替尼耐药的患者也有效。 临床研究发现，ROS1融合的患者长时间使用克唑替尼，也会发生耐药，其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变。ALK的其它抑制剂比如色瑞替尼对这两个点位的突变的患者可能也无效，不过，有临床数据表明这个 “混世魔王”卡博替尼可能有效。 2016年5月份，《Clin Cancer Res》杂志报道了一位ROS1融合的患者，先使用克唑替尼，耐药后使用卡博替尼肿瘤完全消失的例子。 这位肺癌患者50岁，肺腺癌，胸膜转移，先使用了培美+顺铂+贝伐的化疗方案进行治疗；后来通过基因检测发现了CD74-ROS1融合，使用克唑替尼进行治疗，每天250mg，一天两次，效果非常好，肿瘤缩小了64%。 不幸的是，18个月之后，出现脑转移，克唑替尼部分耐药，医生对他进行了脑部放疗，同时继续使用克唑替尼治疗。 […]

名称：Zykadia=Ceritinib=色瑞替尼=LDK378 厂商：诺华 适应症：用于治疗晚期ALK阳性且使用克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的非小细胞癌患者 临床：ALK阳性的克唑替尼耐药或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者进行色瑞替尼治疗，客观有效率(ORR) 44%，中位疗效持续时间(DoR)7.1月,脑转移患者的ORR50%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。