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权威总结!肺癌“新”靶点——ROS1融合最新进展

作者:小D|2017年10月31日| 浏览:2.77万

导读Intro

地球人都知道肺癌的靶向药多,EGFR/ALK/BRAF,今天来看看,ROS1!

肺癌治疗最重要的一个部分,靶向药对于各位咚友而言并不陌生。

“特罗凯、易瑞沙、AZD9291(泰瑞沙)……”资深的咚友随口就能列出一系列肺癌靶向药的名字。确实如此,在靶向药的帮助下,肺癌患者才有希望真正把“长期生存”这个目标最终达成。而与肺癌靶向药对应的基因突变也一直是我们科普与报道的重点:

有EGFR突变,吃易瑞沙/特罗凯和AZD9291,大家都知道:有效率80%,肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗!

有ALK融合,吃克唑替尼/色瑞替尼等,轻轻松松度过八年:基因中藏着钥匙:肺癌患者如何轻松度过8年?

有BRAF V600E突变,吃达拉非尼+曲美替尼,有效率超60%:双靶向有效率64%:成指南推荐首选治疗

有NRG1融合,试试2992,看起来效果不错:肺癌又有新靶点!NRG1融合吃对靶向药,病情缓解近一年!

……

EGFR、ALK、BRAF、RET…这些靶点都是肺癌患者在治疗过程中非常关注的。一旦发现这些基因发生突变意味着有了对应的靶向药,均能大大提高患者的生存期。

现在,随着基因测序技术的发展,又一个过去被大家忽略的重要靶点——ROS1融合在临床中被关注到可以通过靶向药控制肿瘤生长,成了可以造福广大肺癌患者,大大提高生存期的一个靶点。

1:什么是ROS1融合?

ROS1融合,指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起,两个基因变成了一个融合的基因。下图是常见的跟ROS1基因融合类型:

2:ROS1融合出现的比例?

据统计,肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间,常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说,ROS1融合出现的比例高达5%。

3:ROS1融合可以用什么药?

前不久,ALK和ROS1靶点权威-Alice T. Shaw在JTO杂志总结了ROS1靶点的最新进展[1],一起学习一下,下图就是Alice T. Shaw,美女医生!

有意思的是,ROS1融合的患者使用ALK融合的抑制剂,效果很不错,比如克唑替尼和色瑞替尼,有效率都超过了60%。另外,初步的临床数据显示,多靶点抑制剂卡博替尼对ROS1融合的患者也有效,尤其是克唑替尼耐药的患者。

 

克唑替尼:有效率72%

 

2014年,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用克唑替尼的临床数据[2],有效率高达72%。基于这个临床结果,美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。

临床设计:招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者,使用克唑替尼治疗,每次250mg,一天两次。

临床结果:36位患者的肿瘤明显缩小,客观有效率高达72%,包括3位患者的肿瘤完全消失。更厉害的是,中位无进展生存期高达19.2个月,意味着一半的患者在用药之后19.2个月之内没有进展症状。

下图是一位患者在在用药7周之后的PET-CT对比图,肿瘤缩小48%。

 

色瑞替尼:有效率62%

 

今年5月份,JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据[3],有效率高达62%。值得一提的是,对于有脑转移的ROS1融合患者,色瑞替尼的控制率达到63%。

临床设计:招募32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者,每次750mg,一天一次。包括8位有脑转移的患者。

临床结果:32位患者中,20位患者的肿瘤明显缩小,客观有效率高达62%,包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是:这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者,使用色瑞替尼都没有效果。

对于8位脑转移的患者,2位患者的脑部肿瘤明显缩小,3位患者的肿瘤稳定不进展,所以总的脑部肿瘤控制率63%

副作用:色瑞替尼副作用不小,常见的1-2级副作用包括腹泻(78%)、恶心(59%)和厌食(56%)。

 

劳拉替尼:有效率36%

 

除了克唑替尼和色瑞替尼,其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据,比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib,有效率大概50%-86%。

在今年10月份召开的世界肺癌大会上,劳拉替尼(Lorlatinib)公布了针对ROS1患者的二期临床数据,招募了47位已经治疗过的ROS1阳性患者,使用劳拉替尼进行后续治疗,有效率36%具体数据如下:

 

卡博替尼:克唑替尼耐药也有效

 

卡博替尼是一个非常神奇的抗癌药,堪称肿瘤界的“混世魔王”,据说可以同时抑制9个靶点,其中就包括ROS1融合:一个值得深入了解的广谱抗癌药:卡博替尼

更神奇的是,卡博替尼可能针对克唑替尼耐药的患者也有效。

临床研究发现,ROS1融合的患者长时间使用克唑替尼,也会发生耐药,其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变,比如G2032R和D2033N突变。ALK的其它抑制剂比如色瑞替尼对这两个点位的突变的患者可能也无效,不过,有临床数据表明这个 “混世魔王”卡博替尼可能有效。

2016年5月份,《Clin Cancer Res》杂志报道了一位ROS1融合的患者,先使用克唑替尼,耐药后使用卡博替尼肿瘤完全消失的例子。

这位肺癌患者50岁,肺腺癌,胸膜转移,先使用了培美+顺铂+贝伐的化疗方案进行治疗;后来通过基因检测发现了CD74-ROS1融合,使用克唑替尼进行治疗,每天250mg,一天两次,效果非常好,肿瘤缩小了64%。

不幸的是,18个月之后,出现脑转移,克唑替尼部分耐药,医生对他进行了脑部放疗,同时继续使用克唑替尼治疗。

PS:克唑替尼这个药入脑能力不行,不少患者耐药都是出现了脑转移。又过了8个月,克唑替尼全面耐药,PET-CT显示患者出现广泛转移,肺部出现结节,腹膜和纵膈出现了新的转移灶。接下来,医生对患者进行了基因检测,确定患者出现了ROS1 D2033N耐药突变。

幸运的是,这位患者入组了临床试验(编号:NCT01639508),每天口服60mg的卡博替尼。用药4周之后,患者的肿瘤就明显缩小,12周之后肿瘤缩小92%,几乎完全消失。结果如下:

现在,卡博替尼针对MET/ROS1/NTRK靶点的临床试验正在进行中,期待早日公布临床数据。

 

其他新药

 

除了以上的几种大家熟知的药物,还有一些新的针对ROS1的抑制剂还在开发,比如DS-6051b和TPX-0005,正在进行一期的临床试验。其中,DS-6051b已经在日本进行了一期临床试验,招募了13位患者,在可评价的8位患者中,有效率62.5%,控制率100%。

下面这张图是Alice T. Shaw针对ROS1融合患者总结的治疗路线图,供大家参考:

ROS-1融合由于在肺癌患者中出现概率较低,仅有1%-2%的非小细胞患者存在该融合。过去,这个融合在临床中常被忽略,ROS-1融合的患者往往都采用化疗等标准方案进行一线治疗。随着基因测序技术的进步,NGS二代测序可以一次检测数百个癌症相关基因,ROS-1基因同样包括在内;借助这个进步,ROS-1融合才真正展现在临床医生眼前。

有ROS-1融合的肺癌患者通过服用以上几种针对性靶向药,生存期能获得极大的提升。因此我们推荐所有肺癌患者都应该对ROS-1基因进行检测。特别是年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者与EGFR和ALK阴性的患者,ROS-1融合的出现概率会进一步提升。

通过咚咚肿瘤科,就可以进行包含ROS-1的NGS二代测序,检测包括ROS-1在内的癌症相关基因。您可以通过下载APP,咨询客服进行相关检测。

 

参考文献:
[1]Lin, J.J. and A.T. Shaw, Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol, 2017.
[2]Shaw, A.T., et al., Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(21): p. 1963-71.
[3]Lim, S.M., et al., Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement. J Clin Oncol, 2017. 35(23): p. 2613-2618.

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