误诊

被误诊，用错药，竟然持续缓解近2年

今天先给大家出一道病例题：张女士（化名）现年62岁，无吸烟史，患有非小细胞肺癌。在两线化疗失败后，张女士使用某药物X获得了23个月的持续缓解，耐药后的基因检测显示EGFR基因L858R突变和T790M突变。请问X属于哪类药物： A. 一代或二代EGFR抑制剂 B. 免疫治疗药物 C. 化疗药估计很多朋友都会选择A。确实，T790M突变是一代、二代EGFR抑制剂的一个经典耐药突变，经常出现在使用一代、二代EGFR抑制剂之后。然而魔幻的是，现实中张女士使用的是免疫治疗药物T药[1]，这是怎么回事？张女士的治疗经过张女士最初是在体检中发现肺部占位，在山东省肿瘤医院确诊为肺腺癌。当时她左下肺有一个3cm*3cm大小的肿块，双肺还有弥漫性粟粒样转移，已经是IV期患者。她先后接受了两线化疗，分别使用培美曲塞和多西紫杉醇，最终肿瘤还是进展。为了进一步治疗，张女士于2018年10月接受了基因检测。从临床特征上来看，张女士腺癌、无吸烟史、双肺弥漫性粟粒样转移等特征都指向了一个点——EGFR突变。然而当时的基因检测结果却显示张女士EGFR基因为野生型，ALK和ROS1也是野生型，无驱动突变。因此，张女士开始使用免疫治疗药物T药。张女士的治疗过程 2个月后，张女士的肿瘤部分缓解，一直持续了23个月，免疫治疗立了大功。然而在2020年10月，张女士又出现了肝转移，肺部病灶也再次进展。根据医生的建议，张女士再次进行了基因检测，结果出乎所有人的意料，张女士的肿瘤中发现了EGFR基因的L858R突变和T790M突变。谨慎起见，医生又将张女士2018年10月开始免疫治疗前的样本，使用更为准确的方法重新检测，发现了L858R突变，但没有T790M突变。也就是说，张女士原本患有的就是EGFR突变型肺癌，此前的EGFR野生型是误诊。神奇的是，作为一般免疫效果不佳的EGFR突变型肺癌患者，张女士的免疫治疗效果却特别好，持续缓解23个月。更神奇的是，张女士的肿瘤还在免疫治疗作用下获得了对一代、二代EGFR抑制剂耐药的T790M突变。根据这次的基因检测结果，医生给张女士使用了三代靶向药，但效果却不是很好。到数据截止时，张女士的病情一直在持续进展。 2018年10月（左）和2020年10月（右）的病理活检 EGFR突变，免疫治疗为什么有效？ EGFR突变型肺癌一般对免疫治疗反应不佳，为何张女士的疗效那么好？这可能和张女士的L858R突变有关。通常的EGFR突变都发生在EGFR基因的19号外显子或20号外显子上，而L858R突变位于21号外显子，是十分特殊的一种EGFR突变。相比于常见的19外显子缺失，L858R突变的患者虽然也对EGFR抑制剂敏感，但疗效较差[2]。不过有研究显示，L858R突变的患者接受免疫治疗，客观缓解率和总生存期都与EGFR野生型患者相近，明显好于其它EGFR突变患者[3]。张女士肿瘤里有大量CD4+（左）和CD8+（右）T细胞而且，张女士的肿瘤样本还存在TP53突变。虽然TMB不高，但肿瘤里有大量CD4+和CD8+T细胞浸润，肿瘤中免疫细胞的PD-L1表达率也有5%。这些都利于免疫治疗发挥作用。但同时，也有研究显示PD-L1阳性率和CD8+T细胞浸润多的肿瘤接受EGFR抑制剂获益较少[4]，这些因素可能也导致了张女士使用三代靶向药效果不佳。 EGFR突变型肺癌能不能用免疫治疗，什么时候用免疫治疗的争论已经持续了很多年。虽然大多数研究表明EGFR突变患者免疫治疗效果不佳，但也有一些研究发现对某些特殊突变或在某些特殊条件下应用免疫治疗能获得不错的效果。希望能有更多更大规模的研究搞清其中的关系，让患者的治疗不再迷茫。参考文献： [1]. Peng J, Zhao X, Zhao K, et al. Case Report: Long Progression-Free Survival of Immunotherapy for Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor […]

2023年05月08日小D

长达5年的抗癌，竟然是无效治疗？

与癌症已经对抗了5年之久，有一天主治医生却告知不是癌症，这是多么荒谬的事情，然而却是真是发生的事件。究其原因主要出在病理误诊上，由此可见，癌症误诊是一件很可怕的事情，本来很多癌症引起身体不适的时候已经发展到了中晚期，再加上误诊的耽误，对治疗和预后都会产生很不好的影响。所以，无论是医院、医生还是患者自己，都要本着认真、负责的态度，把躲起来的癌症揪出来。 01 5年抗癌，竟是误诊美国小伙James Salaz怎么也想不到，自己积极治疗了这么久的“癌症”，竟然是误诊结果。事情还要从五年前说起，当初，James Salaz因为腋窝严重疼痛而到医院检查，结果被医生告知是左肺长了2块畸形物并出现转移导致。接着，James Salaz经过几次肺部活检，被诊断为患有一种罕见的癌症——郎格罕细胞组织细胞增生症，这种癌症可导致癌细胞聚集在身体局部，破坏组织并最终导致患者死亡。得知结果的Salaz非常心慌，又去了好几家医院问诊，医生们无一例外证实Salaz的确患有此癌。于是，为了治疗癌症，挽救自己的生命，Salaz不能不开始进行高强度的化疗治疗以及服用止痛药物缓解癌痛。可是几年过去，Salaz的情况似乎并没有得到有效改善，他只好返回医院寻找主治医生，然而却被告知主治医生早已被医院解雇，无奈，Salaz治好另寻医生。而新医生接诊Salaz后却对他说：“你患的并不是癌症，而是某种风湿免疫类疾病，所以化疗对你毫无用处。” Salaz这才结束了长达5年之久的无效治疗，但由于多年进行强力化疗，Salaz因此患上了胰腺炎，仍要住院治疗，所幸，这次有了明确的治疗方向。 02 46万病历分析：误诊率高达40% 医学上，由于各种各样的因素，时不时会出现误诊、漏诊的情况，而且，这种情况不仅会出现在小病上，连癌症这种大病，也存在一定误诊率。根据《临床误诊误治》杂志的统计，全球疾病误诊率高达30%。误诊的原因也五花八门，比如医生不够专业、病人隐瞒病情、病情太过复杂、早期症状隐匿等。以美国为例，美国的诊断设备可以说是居于世界前列，尽管如此，出现误诊的情况还是相当多。据权威机构调查，美国医生的临床误诊率在15%-45%之间。而2000年，在对46万份病历进行分析研究后，我国医学专家发现我国疾病的误诊率达27.8%，其中，恶性肿瘤的误诊率高达40%。 03 学会3点绕开病理误诊对于简单的疾病标本，低年资病理科医生在显微镜下看10至40分钟，就可出具病理诊断结果，如果不能确定疾病，就需高年资医生复筛甚至进行病理会诊。尽管有的病理检测结果，需要较长时间的等待，但若是轻率地出具病理报告，就有可能误导后续的治疗方向。例如将原本的恶性肿瘤诊断为良性肿瘤，后续的治疗方案就完全跑偏了。因此，对于患者来说，避免癌症误诊，可以从以下三方面做起：第一，选择正规医院就诊。如果是初次确诊，切勿贪图方便和便宜去小诊所检查。正规的医院诊断设备比较先进，操作流程比较规范，而且医生也相对专业，诊断率会大大提高。第二，癌症确诊要用“金标准–活检”。常规体检基本无法筛查癌症，针对不同的症状和可能发生癌症的部位，患者应选择有针对性的项目，才能更准确地查明病因。第三，多次确认，尽量找权威专家。如果前两次检查结果不同，或者不确定，可以多进行几次检查，或者换几家正规的医院进行检查。同时，有条件的话，尽量找权威的专家，权威的专家更有经验，可以有效降低误诊率。 04 远程病理会诊，便捷精准出病理为了患者在癌症治疗方案的精准有效性，国家卫健委病理质控中心把医学资源、技术人员资源、优质的硬件设施集中在一起，构建了数字化远程病理会诊平台。该平台可以将病理切片转化为数字图片，通过网络，与国内权威病理专家共同会诊。为患者后续的精准治疗提供了保障。病理远程会诊具有以下优越性： 1、权威性：通过病理远程会诊系统可以邀请到知名的顶级病理专家为申请者服务，而且申请者本身可以根据自己的病症选择适合自己的远程专家会诊，更具权威性。 2、便捷性：普通的异地看病一般从医院挂号，到排队缴费，再到专家看病这个过程，少则一两天，多则数十天。而借助病理远程会诊系统则省去了奔波的麻烦，而术中远程病理会诊最短半小时就能完成诊断，方便又快捷。 3、经济性：病理远程会诊系统让更多的患者省去了外出就医的交通费、食宿费以及托人找专家挂号的许多费用，节约了成本。哪些人需要进行远程病理会诊呢？ 1.患者病理诊断已明确，想请三甲医院专家再次确诊； 2.病理科医生建议进行远程病理会诊。

2022年06月08日半夏