超级响应者

相信不少医生和患者都会有这样的感受——癌症治疗充满了不确定性，有时候就像开盲盒： ●有的患者对抗癌治疗特别敏感，一经治疗癌细胞立刻全面消失； ● 而有的患者癌细胞则格外狡猾，不仅生长、转移的极快，而且可能对各种治疗都不敏感，顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂，不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人，天生就是抗癌治疗的“赢家”，即便已经是晚期癌症，经过简单的治疗认可彻底治愈（临床治愈）。 他们可能有这些特征： 1 对治疗特别敏感（PD-1一针就神效）； 2 疗效特别持久（别人平均管用几个月，他几年都不进展）； 3 对很多治疗方案都敏感（化疗方案换了三四个，效果都很好）； 4 长期生存（超过5年，甚至超过10年）； ……   凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存？除了运气以外，可能还有着科学的规律和特征在其中。   深入研究这些抗癌幸运儿，可以给我们很多启示，有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。   通过分析这类患者的特征，我们可能找出真正实现患者长期生存的秘诀。 卵巢癌患者长期生存的秘密 近日，墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队，通过对126名具有不同生存期的晚期卵巢癌患者（特别是60名确诊后生存超过10年的患者）的原发肿瘤进行多组学分析，发现他们都存在的共同特征包括： ● 长期生存的患者同源重组修复相关基因突变率较高（BRCA1，BRCA2，RAD51C，ATM，PTEN，CDK12等），为77%左右，显著高于短期幸存者的38%。 ● 长期生存患者的TMB（肿瘤突变负荷）较高，总体生存期中位数为11.9年，同样显著高于短期生存者。 ● 长期生存的患者具备更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度。 简单说来，基因突变越多（同源重组修复相关基因更容易让癌细胞“暴露伪装”，从而被人体免疫发现目标），或是患者体内的免疫状态越好，都是长期生存的重要因素。 除了关于卵巢癌患者的状态分析外，在过往的临床中，“超级幸运儿”们可能还有这些特征： 惰性癌症，不思进取的“躺平”癌细胞让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”，那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移，成为晚期患者；有的患者癌细胞“埋头苦干”，体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然，也有的患者癌细胞选择“躺平”，就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上，我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判（肿瘤体量增大一倍所需的时间）。 对大多数恶性肿瘤而言，倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言，则往往长得较慢，倍增时间可以超过400天，甚至达到1000天。 那么，怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢？临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断：Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标，在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示，范围在0%~100%之间。 在很多情况下，较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响，ki67越高，说明恶性度越高。 以淋巴瘤为例，ki67在30%以下，可以认为是相对惰性的淋巴瘤，30%~80%之间，是侵袭性的淋巴瘤，高于80%是高侵袭性的淋巴瘤，其他癌症类型也大多如此。 当然，Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况，患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 患者的癌症驱动基因，很重要！ 靶向治疗，可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同，患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗，最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者，则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中，约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物）、二代EGFR靶向药物（阿法替尼等）以及三代EGFR靶向药物（奥希替尼等）。 通过EGFR靶向药物的不断迭代，EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年，部分患者甚至可以实现5年的长期生存（临床治愈）。 而另一部分更幸运的肺癌患者（约5%）则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上，我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”，拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中，医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中，一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整8年！ 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者，其中一半至少可以生存超过8年，实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 患者的免疫状态决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底，世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文，让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年，且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。 另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友，他们的中位总生存期只有9.6个月，这差不多也是整体人群中，胰腺癌患者的中位生存期水平。6年VS 9.6月，天壤之别。 […]