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解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

|2023年03月10日| 浏览:6003
相信不少医生和患者都会有这样的感受——癌症治疗充满了不确定性,有时候就像开盲盒:
  • ●有的患者对抗癌治疗特别敏感,一经治疗癌细胞立刻全面消失;
  • ● 而有的患者癌细胞则格外狡猾,不仅生长、转移的极快,而且可能对各种治疗都不敏感,顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。

这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂,不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人,天生就是抗癌治疗的“赢家”,即便已经是晚期癌症,经过简单的治疗认可彻底治愈(临床治愈)

他们可能有这些特征:

1

对治疗特别敏感(PD-1一针就神效)

2

疗效特别持久(别人平均管用几个月,他几年都不进展)

3

对很多治疗方案都敏感(化疗方案换了三四个,效果都很好)

4

长期生存(超过5年,甚至超过10年)

……

 

凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存?除了运气以外,可能还有着科学的规律和特征在其中。

 

深入研究这些抗癌幸运儿,可以给我们很多启示,有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。

 

通过分析这类患者的特征,我们可能找出真正实现患者长期生存的秘诀。

卵巢癌患者长期生存的秘密


近日,墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队,通过对126名具有不同生存期的晚期卵巢癌患者(特别是60名确诊后生存超过10年的患者)的原发肿瘤进行多组学分析,发现他们都存在的共同特征包括:
  • ● 长期生存的患者同源重组修复相关基因突变率较高(BRCA1,BRCA2,RAD51C,ATM,PTEN,CDK12等),为77%左右,显著高于短期幸存者的38%。
  • ● 长期生存患者的TMB(肿瘤突变负荷)较高,总体生存期中位数为11.9年,同样显著高于短期生存者。
  • ● 长期生存的患者具备更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度

简单说来,基因突变越多(同源重组修复相关基因更容易让癌细胞“暴露伪装”,从而被人体免疫发现目标),或是患者体内的免疫状态越好,都是长期生存的重要因素。

除了关于卵巢癌患者的状态分析外,在过往的临床中,“超级幸运儿”们可能还有这些特征:

惰性癌症,不思进取的“躺平”癌细胞让患者实现长期生存


每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”,那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移,成为晚期患者;有的患者癌细胞“埋头苦干”,体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。

自然,也有的患者癌细胞选择“躺平”,就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上,我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判(肿瘤体量增大一倍所需的时间)

对大多数恶性肿瘤而言,倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言,则往往长得较慢,倍增时间可以超过400天,甚至达到1000天。

那么,怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢?临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断:Ki67

Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标,在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示,范围在0%~100%之间。

在很多情况下,较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响,ki67越高,说明恶性度越高。

以淋巴瘤为例,ki67在30%以下,可以认为是相对惰性的淋巴瘤,30%~80%之间,是侵袭性的淋巴瘤,高于80%是高侵袭性的淋巴瘤,其他癌症类型也大多如此。

当然,Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况,患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿”

患者的癌症驱动基因,很重要!


靶向治疗,可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同,患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗,最终实现的疗效也就不尽相同。

而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者,则属于“走了大运”的类型。

我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中,约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。

针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物)、二代EGFR靶向药物(阿法替尼等)以及三代EGFR靶向药物(奥希替尼等)

通过EGFR靶向药物的不断迭代,EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年,部分患者甚至可以实现5年的长期生存(临床治愈)

而另一部分更幸运的肺癌患者
(约5%)则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上,我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”,拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、EnsartinibLorlatinib等药物。

在日本的一项临床实验中,医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中,一线使用第二代ALK抑制剂(Alectinib或者Ceritinib)的患者,中位生存期高达416周,整整8年!

换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者,其中一半至少可以生存超过8年,实质上距离彻底治愈已经非常接近了。

1.png

患者的免疫状态决定了他是否能成为“超级幸运儿”


2017年底,世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文,让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注。

科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。

另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,他们的中位总生存期只有9.6个月,这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平。6年VS 9.6月,天壤之别。

然后,他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别,发现了如下几点:

“超级幸运儿”的抗癌免疫反应更强研究人员发现“超级幸运儿”的肿瘤组织中有更多的CD8阳性T细胞(比普通病友多3倍),这些CD8阳性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力(比普通病友多12倍),而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果,初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度,可能与患者生存期有关系。

2.png

 

“超级幸运儿”具有更多的新生抗原(neoantigen)要产生抗癌免疫反应,前提是要有合适的抗原。近年来,相关的研究提示,肿瘤基因突变导致的异常蛋白,最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原,这类抗原就是所谓的新生抗原(neoantigen),参考:Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念


因此,科学家又对这两组病人的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现“超级幸运儿”确实具有更多的新生抗原。

那么,到底怎样做才能帮助患者的免疫状态改善,成为克制癌症的热肿瘤呢?或许运动能帮助癌症患者们提高这样的概率:运动抗癌:最经济实惠的抗癌大法,到底应该怎么做?

当然,除了以上几点以外,这类患者还有一些其他的共性特征:

例如免疫治疗副作用大(参考:PD-1奇葩“副作用”, 出现的越厉害, 药物疗效竟能越好!

首诊方案选的好;甚至是饮食注意,心态积极等因素,都是影响患者实现彻底治愈的重要原因。找到这些特征,我们就能有意识的向这些特征靠拢,争取实现更久的生存期甚至临床治愈!

 

 

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