进口药

全球首个PD-1+化疗一线治疗晚期NSCLC的5年OS数据出炉 9月13日闭幕的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了多项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）一线治疗转移性非鳞和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心III期临床研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年OS随访数据[1,2]，结果显示，K药联合含铂化疗方案较之含铂化疗可以带来更优的长期生存率，一线治疗晚期鳞状NSCLC或非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%， 而化疗分别为9.7%和11.3%。 KEYNOTE-189 5年OS1 KEYNOTE-407 5年OS2 2018年首次公布研究结果的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407是首个达到主要研究终点的免疫检查点抑制剂联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC的全球多中心，随机双盲对照的III期临床研究。在这四年间，该研究结果在全球范围内改写了包括中国和美国在内的晚期鳞和非鳞NSCLC的治疗指南，替代含铂化疗，成为这类患者的标准一线治疗。 定义OS的“天花板” 当前已有多个国内原研的PD-1单抗获批联合化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC。这些PD-1单抗的III期临床研究，无论是针对鳞状或非鳞NSCLC，其主要研究终点PFS， 而非OS， 并纳入了不同比例的IIIB和IIIC期患者[3-8]。这些研究的PFS HR值和OS HR值与K药的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的结果相仿，尚未能超越[9,10]。 国内获批治疗NSCLC的PD-1联合化疗一线治疗方案的III期研究数据汇总 但是，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年生存率数据显然为晚期转移性NSCLC的免疫治疗设立了一个新的“天花板”，为其它PD-1比拼疗效定义了一个全新的“起跑线”。 对此，医学界特邀吉林省肿瘤医院程颖教授对此进行精彩分享： 在这个背景下，五年OS随访数据仅是“锦上添花”，还是一个所有免疫治疗研究的 “必选题”？ 在免疫治疗为肺癌患者带来长期获益的背景下，五年OS随访数据无疑是免疫治疗研究的“必选题”。由于免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势越发凸显。而中位OS只能反映两条生存曲线在50%生存率这个点的差异，然而在数据成熟达到一定程度后，随着随访时间的延长，中位OS通常也不会发生改变，因此单纯比较两组中位OS对评估免疫治疗带来的长期生存获益的差异有限。在这种情况下，评估3年、5年的OS率可以直观体现免疫治疗长期生存的患者信息。从KEYNOTE189/407两项研究的5年随访数据来看，一线治疗晚期鳞状和非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%，化疗组分别为9.7%和11.3%，我们看到化疗组的5年OS率也要高于历史数据，可能的原因是KEYNOTE-189研究化疗组有41.3%的患者后续使用免疫治疗（包括32.5%交叉到pembro组），KEYNOTE-407研究化疗组有49.1%的患者后续使用免疫治疗（包括40.1%交叉到pembro组），导致化疗组也产生了较高的5年OS率。在此背景条件下，我们仍然看到了免疫治疗组较化疗组5年OS率分别提高了8.7%和8.1%，这些长期获益的患者信息是中位OS不能体现的。未来，随着越来越多的研究报道长期随访数据，5年OS率将成为评估免疫治疗疗效的重要研究指标。 对于国内PD-(L)1联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床实践，5年OS随访数据结果对于方案选择是否具有指导意义？与患者沟通一个治疗方案的长期OS率有无意义？ 基于5年OS率在肺癌免疫治疗中的重要作用，同时也将对临床治疗方案的选择带来影响。帕博利珠单抗联合化疗最早改变了晚期NSCLC免疫联合治疗的临床实践，多年来一直是指南推荐的优选方案。近两年多个国产的PD-1/L1抑制剂陆续获得成功并获批上市，为临床增添了更多可选择的治疗方案，但这些研究的主要终点均为PFS，目前尚无长期随访的OS数据报道。KEYNOTE189/407的5年OS数据是目前随访时间最长的免疫联合化疗的临床研究数据，研究结果进一步巩固和支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的优选方案。 对于晚期肺癌患者，如何能够活得更长是医患共同关注的问题。从患者的角度来看，5年OS随访数据决定了患者长期生存的概率。临床通常采用5年OS率来评估恶性肿瘤的预后情况，5年后患者发生复发或转移的可能性很低，5年OS率是反映了疾病的“治愈”程度的指标。帕博利珠单抗联合化疗5年OS数据的公布，为临床医生提供了更有底气和靠谱的答案，当面对一个晚期肺鳞癌或非鳞NSCLC患者询问，无论其PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗方案均能带来长期生存，接近20%的患者可以获得临床“治愈”，这是非常令人鼓舞的数据，5年OS随访数据不仅可以为临床实践带来参考，同时也为患者增强了长期生存的信心和希望。 长生存不再仅是特定人群的获益 在2021年9月的世界肺癌大会（WCLC）上，您作为KEYNOTE-407的中国PI报告了KEYNOTE-407中国扩展研究中位随访28.1个月的最终OS分析结果。2021年ESMO IO大会上您也报告了帕博利珠单抗联合化疗治疗亚洲PD-L1阴性晚期NSCLC的数据汇总（KEYNOTE-021G,189和407研究汇总分析结果，3年OS率为33%，中位OS超过了20个月）。   PD-(L)1 免疫治疗对全人群、特别是阴性人群亦会带来生存获益，这对于临床实践有何指导意义？是否应该有更多PD-(L)1治疗中国人群的长期随访数据？ 免疫治疗从作用机制上看，PD-L1阳性人群更能从免疫治疗中获益。KEYNOTE-001 这项I 期研究最早发现帕博利珠单抗在 PD-L1 阳性人群中具有良好的疗效，尤其在 PD-L1高表达人群中获益更为显著。KEYNOTE-024和KEYNOTE -042两项III期研究证实在PD-L1≥50%和PD-L1≥1%人群中5年OS率分别为31.9%和16.6%，帕博利珠单抗为PD-L1阳性人群带来了长期生存获益。   对于PD-L1阴性人群，免疫治疗能否带来长期生存仍不明确，由于免疫微环境的复杂性，多种因素影响免疫治疗的疗效，除了 PD-L1 表达以外，TMB、MSI、肠道微环境等也是影响免疫治疗的重要因素。因此，即使 PD-L1 表达阴性人群，也可能从免疫治疗中获益。在2021年ESMO IO会议我们也报道了KEYNOTE-021G/189/407三项研究东亚人群PD-L1阴性患者3年OS率达33%，为PD-L1阴性人群免疫治疗临床实践提供了可靠的证据支持。今年KEYNOTE-189/407研究公布了5年OS数据，在无论PD-L1表达状态的所有人群中均显示了长期生存获益。在PD-L1阴性亚组，非鳞癌和鳞癌患者的5年OS率分别为9.6%和10.7%，研究结果进一步支持PD-L1阴性人群可以使用免疫联合化疗的策略。 KEYNOTE189/407研究全球队列中国人群样本量有限，KEYNOTE-189研究免疫治疗组东亚人群仅4例（1%），KEYNOTE-407研究东亚人群54例（19.4%），我们期望看到更多中国人群的长期随访数据。在KEYNOTE-407研究中国队列中我们看到中国人群有更好的OS获益趋势，目前，多个国产PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的III期研究已经相继获得成功并获批上市，但中国人群的长期随访数据尚不充分，随访时间的延长将为我们提供更多中国人群5年OS数据。随着免疫治疗在临床的广泛应用，未来也将会呈现更多真实世界的数据，使中国患者接受免疫治疗的长期随访数据更加完整，提供更加夯实的证据基础，为中国患者的长期生存提供更多的治疗策略的选择及决策依据。 挑战“天花板”助力2030达标 K药是目前唯一一个证明其联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC可带来五年长生存的PD-(L)1，该数据也势必被2022 v5 版的NCCN NSCLC指南“收录囊中”，与KEYNOTE-001, KEYNOTE-024以及KEYNOTE-010的五年OS数据一起，继续把K药锁定在“优先推荐”。 因为KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，让中国晚期肺癌患者看到更长的生存时间，更大的治愈希望，助力中国实现恶性肿瘤五年生存率提升的2030目标。 专家简介   […]

当你以“进口”、“国产”为关键词在网络上搜索时，会出现“殊途同问”的现象，从奶粉、零食、药品到汽车、家具、电器……每个领域都存在一个相同的疑问——进口的好，还是国产的好？ 为了解答疑问，有人用拆解机器、分析成分、试吃等方式来“亲身”对照，吸引了很多眼球…… 但抛开问题看本质，老百姓真正在意的也许并非是“进口”和“国产”的差异，而是更高的品质。 那么，国产和进口在品质上有怎样的不同呢？今天，小编就用与生命息息相关的癌症药品举例，从最重要的疗效和价格两方面，跟大家一起分析进口原研药和国产仿制药到底是怎么一回事？ 疗效：如出一辙还是小同大异 2016年，仿制药一致性评价的推行工作正式以纲领文件出台，要求仿制药与被仿的原研药必须做到质量与疗效的一致性，评价方法是通过生物等效性试验证实仿制药的疗效[1]。 如何判断仿制药是否具有合格的生物等效性？ 生物等效性的判断标准主要是依据血药浓度曲线的几个重要参数：药物浓度－时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）以及达峰时间（tmax）[1]。 根据国家药品监督管理局药品审评中心2018年的一致性评价培训指示，上述几个参数90%置信区间的数值达标范围为参比制剂的80%~125%，即可被判定为生物等效[1]。 举例说明： 仿制药A的生物利用度是原研药C的80%，则A可通过一致性评价； 然而，有意思的是，仿制药A被认为与原研药C获得生物等效且通过一致性评价，但A与C之间实则存在20%的差异，这在临床上究竟会放大多少，仿制药的生物等效性是否意味着真的等效？值得我们深思。 下面，我们以原研仑伐替尼和仿制仑伐替尼为例，来看看进口原研药与国产仿制药之间的异同。 相同？不同？先看看pH值 pH值是仿制药生物等效性试验中非常重要的影响因素。在生物等效性试验中，需要测量仿制药与原研药在不同pH值介质中的溶出曲线的一致性，以作为评估药品生物等效的重要考量。 （溶出曲线是指药物溶出试验中，药物溶出量与时间的关系曲线，它将直接影响药品的生物利用度。） 为什么需要在不同pH值介质中测量？   原因很简单，不同年龄阶段、不同身体状况人群的pH值不同（这里的pH值特指胃酸中pH值）。胃酸正常的人，pH值较低；胃酸缺乏的人，pH值较高，这也是大部分老年人的胃酸环境。   正是因为存在这样的差异，仿制药在多种pH值介质中溶出曲线的测定和与原研药物溶出曲线的比对就极为重要，只有在不同介质中溶出曲线都达到一致，才是高标准的一致。   搞清楚了上述概念，我们来看看在不同pH值介质中仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼溶出曲线的一致性。   据公开数据显示，某企业1生产的仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼溶出曲线一致时溶出介质的pH值为4.5，即为年轻人的胃酸环境；而在肝癌患者密集的老年人中，pH值为6.8的溶出曲线数据并未公开，是否与原研仑伐替尼一致，尚无法确定。   某企业2生产的仑伐替尼仿制品在pH值为6.8的溶出介质中，溶出曲线与原研仑伐替尼并不一致，正如前文所述，溶出曲线将直接影响药品的生物利用度，换言之，在pH值为6.8的溶出介质中，也就是在老年人的胃酸环境中，无法通过溶出曲线得出该仑伐替尼仿制品与原研仑伐替尼生物利用度一致。   就上述的公开数据，我们不难发现仑伐替尼仿制品虽完成了一致性评价，但是否能够在多方面获得全方位的一致，还需要进一步的验证。 等效？同效？看临床数据 原研仑伐替尼肝癌适应症上市经历了13年之久（2005-2018年），从I期到III期临床研究，累计入组患者数近数千人。全球多中心III期临床研究（REFLECT研究）显示，在中国人群亚组中，仑伐替尼实现了肝癌治疗的历史性突破。仑伐替尼组的中位总生存期（mOS）达15.0月，中位无进展生存期（mPFS）达9.2月，客观缓解率（ORR）高达43.8%（mRECIST）[3]。 原研仑伐替尼自上市后，截至2021年12月，全球累积近20万肝癌患者，其中有近13万患者来自中国。来自真实世界研究的数据显示，原研仑伐替尼的疗效和安全性与其Ⅲ期临床研究结果高度一致。 而仿制品因为缺少关键的临床研究数据，在真实世界中实际应用的数据也乏善可陈，疗效与安全性尚需时间来证明。 复制？模仿？看工艺 辅料和制剂工艺是原研药不会对外公开的部分。 原研仑伐替尼在研发过程中曾耗时两年半探寻出辅料碳酸钙最合适的配比和最合适的粒子直径，以达到最优的溶出率和稳定性，这一堪称完美的“黄金配比”，在关键制剂工艺资料不公开的情况下，仑伐替尼仿制品的确很难完全复制。更为重要的是，制剂工艺的差别也有可能导致疗效和安全性的差异[1]。 随着2016年一致性评价的出台以及国家监管力度的加强，仿制药的品质获得了显著提升。但要疗效与安全性达到与原研药完全一致，期待临床数据进一步的验证。 价格：物美价廉 or 货真价实 曾经，我们将“低价”视为仿制药的“优势”，为其与原研药的市场竞争中谋得一条出路。而今，随着国家政策的出台和医保的推进，原研药对于患者而言越发触手可及。 近日，多家仑伐替尼仿制品开售，价格在2100-2800元，与原研仑伐替尼的价格相差不大，医保报销之后价格差异更是微乎其微。综合临床数据和价格，原研仑伐替尼的确称得上货真价实，是更具性价比的选择。 “进口好还是国产好？”的话题热议了半个世纪，在物质文明发展飞速的今天，我们在乎的已并非进口、国产的身份，而是其背后蕴含的品质。换言之，我们更愿意为品质买单。 与此同时，中国医药市场“品质决定一切”而非“低价决定一切”的时代已经到来。如果药品的价格无明显优势，疗效上也尚未得到大规模临床研究的验证，那么货真价实才是更为明智的选择，特别对于治疗窗口期较短的肿瘤患者而言尤为重要。毕竟，生命没有试错机会。 我们有幸于生在一个有选择的好时代，我们期待有质量保证的基础上价格 “亲民”的越来越多的药品问世，更好的服务中国乃至全球的患者。 参考文献： [1] 申玲玲.对仿制药一致性评价政策的解读[J].医药导报. 2020(05):722-727. [2] 谢沐风.具有区分力的溶出曲线.中国医药工业杂志.2014，45（7） [3]《甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书》