全球首个PD-1+化疗一线治疗晚期NSCLC的5年OS数据出炉
9月13日闭幕的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了多项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）一线治疗转移性非鳞和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心III期临床研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年OS随访数据[1,2]，结果显示，K药联合含铂化疗方案较之含铂化疗可以带来更优的长期生存率，一线治疗晚期鳞状NSCLC或非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%， 而化疗分别为9.7%和11.3%。
KEYNOTE-189 5年OS1
KEYNOTE-407 5年OS2
2018年首次公布研究结果的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407是首个达到主要研究终点的免疫检查点抑制剂联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC的全球多中心，随机双盲对照的III期临床研究。在这四年间，该研究结果在全球范围内改写了包括中国和美国在内的晚期鳞和非鳞NSCLC的治疗指南，替代含铂化疗，成为这类患者的标准一线治疗。
当前已有多个国内原研的PD-1单抗获批联合化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC。这些PD-1单抗的III期临床研究，无论是针对鳞状或非鳞NSCLC，其主要研究终点PFS， 而非OS， 并纳入了不同比例的IIIB和IIIC期患者[3-8]。这些研究的PFS HR值和OS HR值与K药的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的结果相仿，尚未能超越[9,10]。
国内获批治疗NSCLC的PD-1联合化疗一线治疗方案的III期研究数据汇总
但是，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年生存率数据显然为晚期转移性NSCLC的免疫治疗设立了一个新的“天花板”，为其它PD-1比拼疗效定义了一个全新的“起跑线”。
对此，医学界特邀吉林省肿瘤医院程颖教授对此进行精彩分享：
在这个背景下，五年OS随访数据仅是“锦上添花”，还是一个所有免疫治疗研究的 “必选题”？
在免疫治疗为肺癌患者带来长期获益的背景下，五年OS随访数据无疑是免疫治疗研究的“必选题”。由于免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势越发凸显。而中位OS只能反映两条生存曲线在50%生存率这个点的差异，然而在数据成熟达到一定程度后，随着随访时间的延长，中位OS通常也不会发生改变，因此单纯比较两组中位OS对评估免疫治疗带来的长期生存获益的差异有限。在这种情况下，评估3年、5年的OS率可以直观体现免疫治疗长期生存的患者信息。从KEYNOTE189/407两项研究的5年随访数据来看，一线治疗晚期鳞状和非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%，化疗组分别为9.7%和11.3%，我们看到化疗组的5年OS率也要高于历史数据，可能的原因是KEYNOTE-189研究化疗组有41.3%的患者后续使用免疫治疗（包括32.5%交叉到pembro组），KEYNOTE-407研究化疗组有49.1%的患者后续使用免疫治疗（包括40.1%交叉到pembro组），导致化疗组也产生了较高的5年OS率。在此背景条件下，我们仍然看到了免疫治疗组较化疗组5年OS率分别提高了8.7%和8.1%，这些长期获益的患者信息是中位OS不能体现的。未来，随着越来越多的研究报道长期随访数据，5年OS率将成为评估免疫治疗疗效的重要研究指标。
对于国内PD-(L)1联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床实践，5年OS随访数据结果对于方案选择是否具有指导意义？与患者沟通一个治疗方案的长期OS率有无意义？
基于5年OS率在肺癌免疫治疗中的重要作用，同时也将对临床治疗方案的选择带来影响。帕博利珠单抗联合化疗最早改变了晚期NSCLC免疫联合治疗的临床实践，多年来一直是指南推荐的优选方案。近两年多个国产的PD-1/L1抑制剂陆续获得成功并获批上市，为临床增添了更多可选择的治疗方案，但这些研究的主要终点均为PFS，目前尚无长期随访的OS数据报道。KEYNOTE189/407的5年OS数据是目前随访时间最长的免疫联合化疗的临床研究数据，研究结果进一步巩固和支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的优选方案。
对于晚期肺癌患者，如何能够活得更长是医患共同关注的问题。从患者的角度来看，5年OS随访数据决定了患者长期生存的概率。临床通常采用5年OS率来评估恶性肿瘤的预后情况，5年后患者发生复发或转移的可能性很低，5年OS率是反映了疾病的“治愈”程度的指标。帕博利珠单抗联合化疗5年OS数据的公布，为临床医生提供了更有底气和靠谱的答案，当面对一个晚期肺鳞癌或非鳞NSCLC患者询问，无论其PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗方案均能带来长期生存，接近20%的患者可以获得临床“治愈”，这是非常令人鼓舞的数据，5年OS随访数据不仅可以为临床实践带来参考，同时也为患者增强了长期生存的信心和希望。
在2021年9月的世界肺癌大会（WCLC）上，您作为KEYNOTE-407的中国PI报告了KEYNOTE-407中国扩展研究中位随访28.1个月的最终OS分析结果。2021年ESMO IO大会上您也报告了帕博利珠单抗联合化疗治疗亚洲PD-L1阴性晚期NSCLC的数据汇总（KEYNOTE-021G,189和407研究汇总分析结果，3年OS率为33%，中位OS超过了20个月）。 PD-(L)1 免疫治疗对全人群、特别是阴性人群亦会带来生存获益，这对于临床实践有何指导意义？是否应该有更多PD-(L)1治疗中国人群的长期随访数据？
免疫治疗从作用机制上看，PD-L1阳性人群更能从免疫治疗中获益。KEYNOTE-001 这项I 期研究最早发现帕博利珠单抗在 PD-L1 阳性人群中具有良好的疗效，尤其在 PD-L1高表达人群中获益更为显著。KEYNOTE-024和KEYNOTE -042两项III期研究证实在PD-L1≥50%和PD-L1≥1%人群中5年OS率分别为31.9%和16.6%，帕博利珠单抗为PD-L1阳性人群带来了长期生存获益。
对于PD-L1阴性人群，免疫治疗能否带来长期生存仍不明确，由于免疫微环境的复杂性，多种因素影响免疫治疗的疗效，除了 PD-L1 表达以外，TMB、MSI、肠道微环境等也是影响免疫治疗的重要因素。因此，即使 PD-L1 表达阴性人群，也可能从免疫治疗中获益。在2021年ESMO IO会议我们也报道了KEYNOTE-021G/189/407三项研究东亚人群PD-L1阴性患者3年OS率达33%，为PD-L1阴性人群免疫治疗临床实践提供了可靠的证据支持。今年KEYNOTE-189/407研究公布了5年OS数据，在无论PD-L1表达状态的所有人群中均显示了长期生存获益。在PD-L1阴性亚组，非鳞癌和鳞癌患者的5年OS率分别为9.6%和10.7%，研究结果进一步支持PD-L1阴性人群可以使用免疫联合化疗的策略。
KEYNOTE189/407研究全球队列中国人群样本量有限，KEYNOTE-189研究免疫治疗组东亚人群仅4例（1%），KEYNOTE-407研究东亚人群54例（19.4%），我们期望看到更多中国人群的长期随访数据。在KEYNOTE-407研究中国队列中我们看到中国人群有更好的OS获益趋势，目前，多个国产PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的III期研究已经相继获得成功并获批上市，但中国人群的长期随访数据尚不充分，随访时间的延长将为我们提供更多中国人群5年OS数据。随着免疫治疗在临床的广泛应用，未来也将会呈现更多真实世界的数据，使中国患者接受免疫治疗的长期随访数据更加完整，提供更加夯实的证据基础，为中国患者的长期生存提供更多的治疗策略的选择及决策依据。
K药是目前唯一一个证明其联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC可带来五年长生存的PD-(L)1，该数据也势必被2022 v5 版的NCCN NSCLC指南“收录囊中”，与KEYNOTE-001, KEYNOTE-024以及KEYNOTE-010的五年OS数据一起，继续把K药锁定在“优先推荐”。
因为KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，让中国晚期肺癌患者看到更长的生存时间，更大的治愈希望，助力中国实现恶性肿瘤五年生存率提升的2030目标。
程颖 教授
一级教授，国家临床重点专科学科带头人 博士研究生导师，博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家 吉林省肿瘤医院党委书记 吉林省癌症中心主任 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员 中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员 国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员 吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员 吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
[1].M.C. Garassino et al., KEYNOTE-189 5-year update: First-line pembrolizumab (pembro) + pemetrexed (pem) and platinum vs placebo (pbo) + pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC, 2022 ESMO, Abs #973MO [2].S. Novello et al., 5-year update from KEYNOTE-407: Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer (NSCLC)， 2022 ESMO，Abs # 974MO [3].Caicun Zhou et al., Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial, Published Online December 18, 2020 https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30365-9 ↑ [4].Zhou CC, Ren SX, Chen JH, et al. Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase Ⅲ trial[EB/OL]. ELCC 2021, abstract 96O. ↑ [5].Yang YP et al., Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Non-squamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11), J Thorac Oncol. 2020 Oct;15(10):1636-1646. doi: 10.1016/j.jtho.2020.07.014. Epub 2020 Aug 8. [6].Zhou C et al., Sintilimab Plus Platinum and Gemcitabine as First-Line Treatment for Advanced or Metastatic Squamous NSCLC: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ORIENT-12). J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1501-1511. doi: 10.1016/j.jtho.2021.04.011. Epub 2021 May 25. [7].Lu S, Yu Y, Yu X, et al. Tislelizumab+ chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for locally advanced/metastatic non-squamous NSCLC (nsqNSCLC)[C]//ESMO Annual Meeting. 2020 ↑ [8].Wang J., Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0366. [9].Rodgriguez-Abreau D et al., Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated nonsquamous NSCLC: protocol-specific final analysis from KEYNOTE-189, Annals of Oncology Vol(32): 7, 2021, p881-895. DOI: 10.1016/jannonc.2021.04.008 [10].Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407 [published online ahead of print, 2020 Jun 26]. J Thorac Oncol. 2020; S1556-0864 (20) 30500-1. doi:10.1016/j.jtho.2020.06.015
本文仅供医学药学专业人士阅读
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