阿德福韦酯

文章来源：新浪医药     7月28日，是已故诺贝尔奖得主巴鲁克·布隆伯格的诞辰日，为纪念这位乙肝病毒发现者，世界卫生组织决定，每年的世界肝炎日从2011年开始定为7月28日。肝炎，种类繁多，对人类健康威胁最大的莫过于乙肝、丙肝；索非布韦的诞生，现已将丙肝征服；而乙肝，仍严重威胁人类的生命健康，尤其是对我国，治疗药物的发现更是依赖于我们自己。故，世界肝炎日到来之际，很有必要对乙肝治疗药物进行梳理，以跟随神药的早日出现。 HBV的全球负担 乙肝病毒（HBV），是典型的嗜肝性DNA病毒，慢性感染乙肝病毒会发展成为肝硬化、肝功能代谢失偿甚至肝癌。据统计，2013年大约有686000例死亡病例是由乙肝病毒感染所引起，全球范围估计有2.57亿人患有慢性乙型肝炎；尽管当前的疫苗使用很成功，但感染仍然是威胁健康的难题，且药物治疗不令人满意。 图1.1  2016年全球HBV感染（成人/儿童）分布 （参考：doi.org/10.1016/j.gtc.2020.01.001） HBV的生命周期 通过多年的研究，已对HBV复杂的生命周期进行了较为细致的分析，且提出了多个潜力靶点。 HBV病毒首先通过乙肝表面抗原（HBsAg）协同转运至肝细胞内，随后，病毒通过释放衣壳在细胞中转运到核孔，HBV进一步释放环状DNA（rcDNA），以传递到细胞核。在细胞核中，rcDNA被宿主聚合酶转化为共价闭合环状DNA，即cccDNA，其可以低拷贝数存在于受感染的肝细胞中。 cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5～50个拷贝，但对乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，被认为是抗病毒治疗的最主要目标。而该过程所相关的蛋白质和酶也自然被认为是已被证实或潜在的治疗靶点；如HBV聚合酶/逆转录酶（pol/RT）、乙型肝炎x蛋白、核心蛋白、乙型肝炎e抗原（HBeAg），等等。 图2.1  HBV复制周期&治疗靶点 （参考：doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006） 经典上市药物 虽然，HBV尚无法根治，但目前已有多个药物用于临床病程的控制，如经典的拉米夫定、阿德福韦酯、替诺福韦，等等。   ➣ 拉米夫定   属核苷类似物，是目前对慢性HBV治疗最有效的一线药物，作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。但由于该药不能清除细胞内HBVcccDNA的复制，对乙肝病毒cccDNA没有作用，停药后复发率高，长期应用可导致病毒变异。   国内对于该品种的注册申报企业主要有：葛兰素史克、上海迪赛诺、安徽贝克生物、石家庄龙泽制药、万全万特制药、福建广生堂药业、北京福源医药、安徽省先锋制药、山东罗欣药业、中孚药业，等等。   ➣ 阿德福韦酯   一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，于细胞内被激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐，此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终止。大规模临床研究显示，在治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低。   国内对于该品种的注册申报企业主要有：北京双鹭药业、正大天晴药业、福建广生堂药业、葛兰素史克、齐鲁制药、上海益生源药业、辰欣药业、杭州中美华东制药、南京威尔曼，等等。   ➣ 恩替卡韦   为鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶具有抑制作用；能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，以抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的活性。   国内对于该品种的注册申报企业主要有：中美上海施贵宝制药、福建广生堂药业、山东鲁抗医药、海南中和药业、正大天晴药业、江西青峰药业、湖南华纳大药厂、苏州东瑞制药、山东新时代药业、湖南千金协力药业，等等。   全球在研药物   为了攻克乙肝，研究一直从未停滞，且大多研究认为治疗乙肝的最终目的是消除核内cccDNA，或者抑制cccDNA的转录活性。现，研究的方向主要集中于控制病毒侵入、抑制病毒DNA转录、抑制病毒粒子的包装和释放，尤其是封闭和降解cccDNA，等；《Clin Liver Dis》总结当下HBV药物Pipeline如下。   表4.1 乙型肝炎临床开发中的治疗方法 （参考：doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006）   小结   继HCV治疗药物取得里程碑突破后，过去几年，研究者对HBV的治疗研究兴趣再次复苏，是20多年后首次开始探索HBV pol/RT以外的多个新靶点；尽管当下尚未见重磅炸弹的影子，但从上述药物开发管线不难看出，随着分子生物学的突破，以及新疗法的推出，HBV必将如同HCV一样，得到最为有效的控制！ 参考： […]

文章来源：e药环球   截至2016年，全球只有2700万人（约10.5%）知晓自己感染了乙肝病毒。目前，中国约有7000万人感染了乙肝病毒，但慢性乙肝患者约2000万-3000万人，而且在慢性乙肝患者中，有近九成未得到治疗。 感染了病毒就是乙肝患者吗？在微信后台，刚好有读者留言问到：什么是小三阳？乙肝患者和乙肝病毒携带者，是一回事吗？本期内容，我们就来回答读者的问题并分享相关知识，如果你还有其它问题欢迎给我们留言。 图片来源：123RF 小三阳和大三阳是什么意思？ 在肝功能检查项目中，乙肝五项（乙肝两对半）几乎是必查项目，其具体指标有： 乙型肝病毒表面抗原HBsAg（感染乙型肝病毒的标志） 乙型肝病毒表面抗体HBsAb（乙型肝病毒的保护性抗体） 乙型肝病毒e抗原HBeAg（乙型肝病毒复制活跃的标志） 乙型肝病毒e抗体HBeAb（乙型肝病毒低复制标志） 乙型肝病毒核心抗体HBcAb 小三阳（非活动性表面抗原携带者）是指第145项结果阳性，即乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒e抗体、乙肝病毒核心抗体阳性。e抗原阴性说明病毒复制不活跃，因此传染性相对较小。 大三阳是指第135项结果阳性，即乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒e抗原、乙肝病毒核心抗体阳性。由于E抗原的存在，说明病毒复制率高，相对于乙肝小三阳来说，大三阳的传染性要强一些。 因此，无论是大三阳还是小三阳，都意味着已经感染了乙肝病毒（乙肝病毒携带者）。小三阳携带的乙肝病毒是“沉默”状态，病毒在体内老老实实和人体和睦共处；而大三阳携带的乙肝病毒是“活跃”状态，病毒在体内不停复制，因此传染性和破坏力也强。 除乙肝五项外，还有乙肝病毒DNA检测，这是判断乙肝病毒复制的常用检查，用来判断病毒是否具有传染性。一般数值大于10³认为阳性，次方越大复制能力越强，传染性越强。 温馨提示：受检测方法局限（如化学光免疫分析法和酶联免疫吸附法）和干扰因素得影响，检查结果可能会出现错误（钩状效应），即出现假阴性或假阳性结果。 图片来源：123RF 乙肝患者和乙肝病毒携带者有什么区别？ 乙肝病毒携带者，是指感染了乙肝病毒，但体内携带的病毒可能并没有损伤肝脏。因此病毒携带者没有肝炎症状和体征，1 年内连续随访3 次以上，肝功能等各项检查也正常。虽然不用抗病毒治疗，但这并不意味着就可以放松警惕了，在日常生活中建议戒烟限酒、别总熬夜、情绪稳定，并定期随访。 乙肝患者通常是指乙肝病毒携带者的发病状态（病毒DNA呈阳性），此时病毒正在攻击肝脏，肝脏处于受损状态。因此，肝功能的其它指标很有可能会升高，如谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高。但大多数人在感染时没有任何症状，部分人会出现急性病症，症状可持续数周，包括皮肤和眼睛发黄（黄疸）、尿色深、疲劳、恶心、呕吐和腹痛等。 目前中国慢性乙肝患者约2000万-3000万人，但在慢性乙肝患者中，有近九成未得到治疗。乙肝患者若得不到及时治疗，会导致肝脏受损越来越严重。由肝炎可能发展成肝癌和/或肝硬化。 据世界卫生组织估算，2015年全球共有2.57亿人感染了慢性乙肝病毒（定义为乙肝表面抗原阳性），中国约有7000万人感染了乙肝病毒。截至2016年，全球有2700万人（约10.5%）知晓自己的感染状况，其中只有450万（16.7%）人在接受治疗。 家人有大三阳，一起吃饭会传染吗？ 不会，拥抱、喷嚏、咳嗽、共用餐具水杯、共餐等一般不会传染乙肝。乙型肝炎病毒主要由血液、精液和乳汁等液体传染，通过注射针头、手术器械、母婴传播等途径传播，经吸血昆虫（蚊、臭虫）传播未被证实。 但家人中有大三阳，如果共同生活在一起，可能在日常生活中通过皮肤或粘膜的破损，接触到血液或者体液而感染乙肝。为了防止这种情况的发生，建议乙肝患者的家属注射乙肝疫苗，产生足够的乙肝表面抗体后就可能不会得乙肝。 世界卫生组织建议所有婴儿在出生后尽快接种乙肝疫苗。目前，中国采用的是“016”接种程序，即新生婴儿在出生时、出生后第1个月、第6个月分别接种乙肝疫苗。成人和哺乳期也可以打乙肝疫苗，而且如果打了3针疫苗没有产生抗体，可以补打一针。 建议家人尽早接种乙肝疫苗，在没有抗体之前日常生活中要注意： 不要共用剃须刀、牙刷、指甲护理工具或耳环等。 不要共用口香糖，也不要预先咀嚼婴儿食物。 每次发生性行为时都要使用避孕套。 避免接触使用过的针头、注射器、血糖仪、棉签等。 图片来源：123RF 家中有乙肝患者，该怎么办？ 请患者尽快就诊，如果发病状态（各项指标提示肝脏）超过6个月，医生可能会开以下药物治疗： 阿德福韦酯：核苷类似物抗病毒药物。 恩替卡韦：治疗病毒复制活跃，且血清转氨酶持续居高或组织学检查示活动性患者。 干扰素α：可增强免疫系统，治疗肝脏炎症。 拉米夫定：通过抑制病毒的逆转录过程，达到抑制病毒复制，从而起着抗病毒作用。 聚乙二醇干扰素：长效干扰素，该药会刺激食欲、降低白细胞、增加感染机会。 替比夫定：低耐药屏障的抗病毒药物。 艾米替诺福韦片：拥有更高细胞膜穿透率，更易进入肝细胞，实现肝靶向，同时有效提高药物血浆稳定性，降低全身TFV暴露量。 作为一种可控制的传染病，除遵医嘱服药外，管理疾病的关键还包括定期监测和调整饮食和生活方式，如注意休息、均衡饮食、避免饮酒和熬夜、规律运动，口服药物或营养补充剂之前咨询医生等。   参考资料 [1] Hepatitis B. retrieved 27 July 2020, from […]