靶向药耐药

免疫治疗已经成为非小细胞肺癌的标准治疗方法之一，不过这个非小细胞肺癌前面还得加个限定词——“无可靶向驱动突变的”。换言之，有可靶向驱动突变的非小细胞肺癌患者，治疗的首选还是针对其突变的靶向治疗。 靶向治疗效果虽然很好，但几乎无可避免地最终会发生耐药的问题。接受靶向治疗后耐药的患者，能否回过头来去使用免疫治疗呢？ 不久前的ESMO大会上，国产PD-1药物替雷利珠单抗公布了其治疗EGFR抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者的II期临床试验的首次中期分析数据[1]： 32位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者接受了替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了59.4%和90.6%。 1986年，美国生化学家Stanley Cohen获得了诺贝尔生理学或医学奖。他获奖的原因十分简单，发现了表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR），而后者正是如今肺癌靶向治疗中最重要的一个治疗靶点。 针对EGFR，科学家们首先开发出了吉非替尼和厄洛替尼这样的一代EGFR抑制剂。但无论吉非替尼还是厄洛替尼，它们都与EGFR的结合都不十分牢固，容易让癌细胞产生耐药性，于是便又有了阿法替尼等共价结合的二代EGFR抑制剂，却依然不能阻止耐药的发生。 后来科学家们发现，一代、二代EGFR抑制剂的耐药，60%以上都是T790M突变导致的，又针对这一突变体开发了以奥希替尼为代表的三代EGFR抑制剂。EGFR突变的肺癌患者无论是先用一代、二代的抑制剂再用三代抑制剂，还是直接使用三代抑制剂，大多都可以维持一年半以上的疗效[2]，但最终肿瘤还是会耐药。 目前，三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及因T790M突变之外原因对一代、二代EGFR抑制剂耐药的患者，基本处于无药可用的状态，只能选择化疗。而免疫治疗成为了他们一个新的希望。 EGFR发现者Stanley Cohen     本次试验一共招募了40位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。首次中期分析时32人完成了首次疗效评估，被纳入了疗效分析。   这32位患者中有15人为女性，17人的突变类型是19外显子缺失，14人是21外显子L858R突变。17位患者在之前的治疗中使用过一代/二代抑制剂和三代抑制剂，并都发生了耐药。10位患者在之前还接受过抗血管生成治疗。   32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。   特别是在EGFR19外显子缺失的患者和既往接受过抗血管生成治疗的患者中，替雷利珠单抗联合治疗的效果十分出众，客观缓解率分别达到了70.6%和70.0%。   不同亚组的治疗效果 安全性上，全部40位患者中有37人发生了不同程度的治疗相关不良反应，13人发生了较为严重的治疗相关不良反应，7人发生了严重的药物相关不良反应。主要发生的不良反应包括白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、脱发、皮疹和感觉迟钝。 研究人员表示，替雷利珠单抗单抗联合化疗已经在EGFR抑制剂治疗失败的人群中初步显示出有希望的疗效和可控的安全性。这一试验将继续进行，持续检测治疗的安全性和有效性。 参考文献： [1]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. […]

靶向药物和免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂，可以说是最近几年来肺癌患者最重要的抗癌武器。     一边是EGFR、ALK等基因突变的患者，在靶向研发日益成熟的今天，靶向药物已经拥有了第一代、第二代、第三代等等不同药物。通过科学的“排兵布阵”，患者生存超过5年，达到临床治愈的大有人在； 另一边是如今被誉为“神药”的PD-1/PD-L1免疫药物，临床数据研究表明，PD-1/PD-L1药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率由4%提升到16%，临床治愈率提高达4倍； 然而令人悲伤的是，在过往认知中，这两种药物似乎并不能同时存在，相互排斥： ○ 多个回顾性研究提示：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，接受PD-1抗体治疗，有效率偏低； ○ 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验，EGFR突变的病友都被排除在外； ○ 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用，甚至是不推荐使用； ○ 此外，还有几份小规模回顾性研究提示：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，接受PD-1抗体单药治疗，可能导致疾病爆发进展。 …… 这一系列事实，让“EGFR突变的肺癌患者不适合接受PD-1抗体治疗”这一观念根深蒂固。 不过，EGFR突变的肺癌，真的完全不能接受PD-1抗体治疗么？ 近期，一些全新的临床试验数据更新，让我们打破了这一固有观念。 在特定情况下，即使患者靶向药物耐药后使用PD-1/PD-L1抗体治疗，依然能获得非常优异的疗效。 两种王牌手段都能使用！意味着这些患者的生存期将大幅延长，甚至轻松达到临床治愈的目标。 我们如何分辨出这部分“幸运”的患者？下面三个手段能帮各位患者更好作出治疗决策： 1 颠覆！靶向药耐药后 PD-L1仍有惊艳疗效 近日，国外权威医学杂志《LUNG CANCER》公布了一项重磅临床研究ATLANTIC的相关数据，这组数据彻底颠覆了肿瘤医学领域既往的认知，为免疫治疗与靶向药物的关系作出了最新的权威解答： 曾经相互排斥的两个“抗癌王牌”：靶向药和PD-L1，如今竟能共同用于一位患者身上了！ ATLANTIC研究的设置非常有趣：所有入组人员都是经过两次全身治疗（包括靶向治疗及全身化疗等）的非小细胞肺癌患者，研究者们把他们分为了三个组： ○ EGFR或者ALK阳性（经过靶向药物治疗及化疗）、PD-L1表达≥25%； ○ EGFR或者ALK阴性（经过两线化疗）、PD-L1表达不限； ○ EGFR或者ALK阴性（经过两线化疗）、PD-L1表达≥90%。 三组患者均入组采用了PD-L1抑制剂Durvalumab进行单药治疗，结果大大颠覆了我们以往的认知： 对于EGFR阳性或者ALK阳性，PD-L1表达≥25％患者，中位生存时间为13.3个月，12个月生存率为53.3%，24个月生存率为40.7%；PD-L1表达<25％患者，中位生存时间为9.9个月，12个月生存率为40.4%，24个月生存率为14.7%。 很明显，对于EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者而言，并不像我们以往认为的那样疗效不佳，还会导致肿瘤超进展影响生存期。 从临床数据来看，EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者，不管是PD-L1表达高或是低，都能从PD-L1药物Durvalumab中取得较好的收益，唯一的区别是PD-L1表达更高的患者治疗效果更好。 这个临床结果，对肺癌患者们具有重大意义：超过三分之二的非小细胞肺腺癌患者都具备驱动基因突变，通过靶向药+免疫治疗的联合，这部分患者的生存期将大幅提升。 有意思的是，在研究者对EGFR/ALK耐药患者的亚组分析中，研究者们发现，EGFR耐药患者组的中位生存期更长，为16.1个月。 同样，他们的12个月也明显高于ALK耐药的患者。ALK靶向耐药患者的免疫疗效较差，明显低于EGFR组。 更有意思的是，在另外两组的临床数据中，EGFR或ALK阴性，PD-L1≥25%的患者组中位生存期为10.9个月，12个月生存率为47.8%，24个月生存率为24.2%，数据甚至差于EGFR/ALK靶向耐药患者组。 EGFR或ALK阴性，PD-L1表达≥90%患者组中位生存期为13.2个月，12个月生存期为51.8%，24个月生存率为39.1%，这个数据仅与EGFR或ALK靶向耐药患者组（PD-L1表达≥25%）相当。 由此可见，靶向药耐药患者，使用PD-L1抑制剂进行后线治疗，疗效并不逊色于EGFR/ALK阴性患者，带来新的治疗选择。 2 特瑞普利单抗联合化疗 疗效惊艳的二线治疗 除了上述的PD-L1抑制剂Durvalumab，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗在针对EGFR阳性的肺癌患者的临床试验中也有惊艳的表现。与上面临床试验不同的是，特瑞普利单抗采取的策略是PD-1抑制剂联合化疗的方案。 在2019年9月9日的世界肺癌大会（WCLC）现场，特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR突变的肺腺癌患者临床试验结果公布。 研究结果显示：在纳入试验的40例患者中，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。 这个临床结果证实了除PD-L1抑制剂用于靶向药物耐药后的肺癌患者治疗以外，PD-1抑制剂联合化疗同样是靶向药耐药的肺癌患者可以选择的治疗方向，打破了我们既往认为“靶向耐药不能使用PD-1”的认知。 3 抽烟患者在EGFR耐药后 PD-1有效率可能更高！ 针对PD-L1单药治疗与PD-1联合化疗对于靶向药物耐药患者的相关数据，在上面的临床数据中我们都有了详细说明。但仍有患者可能还处于纠结状态，没关系，我们还有一个判断依据： EGFR耐药的患者，有过吸烟史的有效率要大于无吸烟史的。 这个有趣的临床试验来源于意大利的一份临床数据，共纳入了1588名肺癌患者进行研究。我们先看临床结论： 1 […]