预测标志物

前言# 继第一天以迷你口头会议（MA03）的形式对生物标志物（Biomarker）与肿瘤免疫治疗的相关性进行最新研究的分享和开放性探讨（参见：生物标志物多维度全景呈现，免疫治疗风向标助力肿瘤治疗）后，昨天的世界肺癌大会（WCLC）一场迷你口头会议（MA09）之上，专家们把关注焦点定格在了肿瘤免疫治疗预测标志物（Predictive Marker）。 MA03展示了多项1期和转化研究，以免疫生物学和新型免疫治疗为切入角度，探讨生物标志物与肿瘤免疫治疗的相关性。MA09展示的研究则更接近临床实际，探讨的是以肿瘤检测、生物标志物和病理学为基础的肿瘤临床结果预测。 基于专家们的研究展示和话题探讨，小编对肿瘤免疫治疗的预测以及预后标志物做了梳理。近年来，各种生物标志物已经开始用于肿瘤免疫治疗的预后判断和疗效预测，并收到了良好效果。 一起来了解一下吧！ 生物标志物：预测&预后 免疫治疗在肿瘤治疗中的地位已经毋庸置疑，然而并不是所有的肿瘤患者都会对同一种治疗产生同样的治疗效果。有些患者用药后的效果较好，有些则可能会较差。那么，究竟什么样的患者会对免疫治疗产生更好的应答呢？对于特定的患者，哪种免疫治疗方案将会有较好的效果？有没有什么评价指标？ 生物标志物，通常被定义为一种可以客观监测和评估正常生理进程、病理进程或对某种治疗干预药物应答情况的指标或标志，主要就包括了预测标志物和预后标志物。 预测标志物：可以简单理解为“疗效预测”，通常用于预测特定人群对某种特定治疗的疗效，可以成为治疗的靶点。例如非小细胞肺癌（NSCLC）患者基因检测发现EGR、ALK、BRAF等驱动基因敏感突变阳性，那么就可给予相应的靶向药物治疗。这种治疗策略已被广泛写入国内外指南，在临床实践中成为常规操作。 预后标志物：可以简单理解为“预后判断”，可用于判断复发风险和生存时间，与患者接受何种治疗方案无关。例如ER+、HER2-、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者进行Oncotype DX 21基因检测（包括16个肿瘤相关基因及5个参考基因），根据复发评分（RS）评估复发风险，制定合适的治疗方案，避免治疗不足或过度治疗。该方法已获得ASCO和NCCN指南推荐，在国外已经得到比较普遍的临床应用。 常用肿瘤免疫治疗预测标志物 一种确定的肿瘤生物标志物，需要经过临床试验的严格挑选和验证。迄今为止，临床常用的肿瘤预测生物标志物，主要集中在驱动基因敏感突变阳性，如NSCLC的EGFR、ALK、BRAF，乳腺癌的HER-2、ER/PR以及结直肠癌的KRAS等，主要用作靶向治疗的靶点，显著提高了驱动基因敏感突变阳性患者的治疗效果。但随着肿瘤免疫治疗的快速发展，免疫治疗的生物标志物逐步成为当前研究焦点。 根据Solange Peters教授的总结，目前肿瘤免疫治疗的生物标志物分为了四个类别，以预测标志物为主，预后标志物较少且有待验证。 正性疗效预测生物标志物 PD-L1：组成型表达免疫治疗疗效预测关系不大，而诱导型表达为肿瘤免疫治疗提供了靶点，且由于证据充分，自2019年起PD-L1检测已得到众多国内外指南的一致推荐，然而目前为止采用何种方法和平台进行检测并没有被明确。 TMB：已被大量研究和荟萃分析证实与免疫治疗在多种癌症中的疗效相关，作为新兴的预测标志物得到了国内外多家指南推荐。 MSI-H/dMMR：这是FDA首次不依照肿瘤的组织来源、而是基于生物标志物批准药物，常与高TMB同时出现（例如消化道肿瘤），但已有很多伴高TMB的肿瘤（例如黑色素瘤、肺鳞癌），MSI-H并不常见，因此是与TMB部分重叠的预测生物标志物。 其他新兴的正性疗效预测生物标志物：包括HLA-1分子多样性、TCR克隆性等。 负性疗效预测生物标志物 包括STK11基因突变、PTEN基因缺失、TGF-β上调、β-连环蛋白信号通路激活、JAK突变、HLA-I表达缺失、HLA-I等位基因的杂合性缺失等等，与正性疗效预测生物标志物相比，临床应用证据相对较弱，尚有待进一步的验证。 特别值得一提的是，目前并不存在完美的疗效预测生物标志物，即便是PD-L1、TMB和MSI-H/dMMR这三个已经得到临床公认的标志物也是如此。以PD-L1为例，就存在以下问题： 并非所有的PD-(L)1抑制剂在使用前都需要检测PD-L1 并非所有PD-L1阳性患者都对免疫治疗有效 PD-L1表达的检测平台不一致 PD-L1的表达具有时空异质性 PD-L1表达的检测细胞有待进一步明确 WCLC探讨的新预测标志物 免疫细胞亚型预测淋巴结状态和病理缓解 ——阿替利珠单抗新辅助治疗可切除的NSCLC 2期LCMC3研究在181例可切除的IB-IIIB期NSCLC患者中进行，是目前为止报道的最大的PD-L1新辅助治疗研究。患者在阿替利珠单抗新辅助治疗后进行外科切除手术，21%（30/144）取得了主要病理学缓解（MPR）。 为了识别预测性生物标志物，该研究还结合了广泛的临床、分子和免疫学分析。结果显示，接受阿替利珠单抗新辅助治疗的NSCLC患者中： 治疗前较低频率的外周血ILT2+NKG2A+和ILT2+NKG2A- NK细胞及ILT2+ NK样细胞水平与MPR显著相关，这表明了ILT2/HLA-G和/或NKG2A/HLA-E轴对应答的负性作用。 NKG2D在NK细胞的表达与淋巴结受累相关，在NK样T细胞和T细胞的表达则与淋巴结不受累相关，这表明了NKG2D/NKG2D-L轴在肿瘤免疫逃逸中的作用。 这些免疫表型数据确定了免疫逃逸新的潜在机制以及新的潜在生物标志物和治疗靶点。 T细胞受体库指标预测疾病缓解 ——度伐利尤单抗新辅助治疗IIIA期NSCLC 血液和组织中的T细胞受体（TCR）库评估已经成为晚期癌症免疫治疗反应的新型预测标志物，为了证实其在IIIA期NSCLC的相关性和预测意义，研究者对2期SAKK 16/14研究中67例接受了度伐利尤单抗序贯化学免疫治疗新辅助治疗的患者进行了TCR测序。 对97份外周血样本（47治疗前+50治疗后）和64份组织样本（15治疗前+49治疗后）的分析显示： 治疗前外周血样本的TCR均匀度，与1年无事件生存（EFS）相关，p=0.032 治疗后组织样本的TCR富集度和香农多样性，与1年EFS、MPR和淋巴结清除率显著相关（相比之下，TMB与这些指标无关，p= 0.91、p=0.47、p=0.52） TCR富集度：& 1年EFS：p=0.0168，& MPR：p=0.0134，&淋巴结清除率：p=0.0015 香农多样性& 1年EFS：p=0.0278，& MPR：p=0.0334，&淋巴结清除率：p=0.0087 这项研究表明，接受度伐利尤单抗序贯化学免疫治疗新辅助治疗的IIIA期可切除NSCLC患者，外周血和肿瘤组织中TCR测量可为复发风险的预测提供一种有用的工具。 […]

《自然·癌症》：液体活检用于免疫治疗获重大突破