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免疫治疗后,血液中ctDNA被清除的患者总生存获益最大

作者:小D|2020年12月14日| 浏览:1.53万

免疫治疗给30%左右的晚期癌症患者带来了希望,遗憾的是,临床医生在治疗前也不知道究竟哪些患者属于那能获益的一小部分

今天,加拿大玛格丽特公主癌症中心Trevor J. Pugh和Lillian L. Siu领衔的研究团队,在《自然·癌症》上发表重要研究成果[1],或许能帮助医生更准确地寻找从免疫治疗中获益的癌症患者。

他们发现,在接受免疫治疗的过程中,肿瘤释放到血液中的循环肿瘤DNA(ctDNA)水平的变化,可以预测患者对免疫治疗的反应[1]。

具体来说,在接受3个疗程及以上的抗PD-1抗体治疗后,如果患者的ctDNA水平下降,则意味着免疫治疗疗效好,患者能存活的时间更长;尤其值得一提的是,那些在接受免疫治疗之后检测不到ctDNA的存在的患者,他们的获益最大,生存时间最长[1]。

此外,他们还发现,通过检测ctDNA的变化要比放射学方法能提前数月得知患者对免疫治疗的反应[1]。

▲ 论文截图

对于晚期癌症患者而言,准确地判断他们能否从免疫治疗中获益非常重要,一方面因为免疫治疗有一定的毒副作用,另一方面免疫治疗价格不菲。早期确定患者对免疫治疗的反应,就能让不能获益的患者免于承受毒副作用和高昂的治疗费用。

实际上科学家也找到了不少预测免疫治疗疗效的生物标志物[2],只不过这些标志物的预测能力都太一般,实在是不足以准确地找出能从免疫治疗中获益的患者

Pugh和Siu领导的研究团队想改变这一现状,他们打算以外周血中的ctDNA为切入点,因为已经有些处于原理验证阶段的研究表明,ctDNA与患者的反应和疗效有相关性[3-4]。

总体看来ctDNA是有预测患者对免疫治疗反应的潜力的,但是临床上还缺少证据。

因此,Pugh和Siu团队发起了一个名为INSPIRE的前瞻性2期临床研究( NCT02644369),以评估ctDNA检测在预测抗PD-1抗体治疗效果方面的能力。

INSPIRE研究包括五个平行队列:头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、三阴性乳腺癌(TNBC)、高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、恶性黑色素瘤(MM)和混合实体瘤(MST)。

一共有106名患者入组,所有患者都接受抗PD-1抗体pembrolizumab的治疗,治疗周期在1-35之间,中位治疗周期是3。其中94名(89%)患者有足够的肿瘤组织进行外显子组测序,外显子组测序是为了了解患者肿瘤中存在的体细胞突变,以便确定ctDNA检测的基因突变

研究人员基于每个患者肿瘤组织中的体细胞突变情况,分别定制个性化的ctDNA突变检测目标,每个患者需要检测的ctDNA突变都不超过16个[8]。

在确定每个患者的检测目标之后,研究人员就分析了在患者治疗过程中采集的血样。最后除了两名患者的血浆中没有检测到指定的ctDNA突变之外,其余92名患者都确定了基线ctDNA水平(研究人员把它称为ctDNAB)

从基线ctDNA水平来看,如果患者的基线ctDNA低于中位基线ctDNA的话,这些患者的总生存率(OS)更好(aHR:0.49),无进展生存率(PFS)也更好(aHR:0.54)。而且基线ctDNA水平低患者群体的临床获益率(CBR)和客观缓解率(ORR)也相对更好

 基线ctDNA高低与OS、PFS的相关性

接下来Pugh和Siu团队思考的问题是,治疗早期ctDNA水平的变化是否可以预测免疫治疗的获益情况。

为了回答这个问题,研究人员又分析患者在接受至少3个周期pembrolizumab治疗后的ctDNA水平(ctDNAC3),只有73名患者有这个数据。

在这73名患者中,有33名患者的ctDNA水平较基线出现下降,其中14人病情达到客观缓解;而在40名ctDNA水平较基线出现上升的患者中,只有1人出现客观缓解(OR:28.74)

 患者的基本情况汇总(红色小点是下降,蓝色小点是上升)

而且,治疗3周后的ctDNA水平较基线下降也与更高的CBR,更好的OS和PFS有关。

 ctDNA的动态变化与OS和PFS之间的关系

在随后的研究中,研究人员还发现,治疗后ctDNA水平下降作为一个预测标志物,独立于肿瘤突变负担(TMB)和PD-L1表达水平。此外,如果在治疗第三个周期将ctDNA水平的变化与实体瘤的疗效评价标准(RECIST)结合时使用的话,患者的风险分组更准确,预测的OS也更准。

▲ RECIST与ctDNA动态变化联合给患者做风险分组

在研究的最后,Pugh和Siu团队更细致地评估了具有不同ctDNA动态特征的患者的临床结果。

他们发现,如果在监测期间ctDNA水平比基线有所上升,无论上升多少,都与大多数患者的疾病快速进展和生存期差(中位OS为13.7个月)相关;如果监测期间ctDNA水平低于基线,但仍可检测到的话,患者对免疫治疗的反应表现不一,生存期稍长(中位OS为23.8个月)

最让研究人员感到吃惊的是,如果ctDNA在治疗过程中被清除,也就是突然检测不到ctDNA了,那么这些患者的临床预后非常好,在中位随访时间长达25.4个月的时间里,患者的OS达到100%

▲ ctDNA的变化程度与OS的关系

此外,研究人员还发现,在治疗期间同时出现放射学反应和ctDNA清除的患者身上,ctDNA清除的出现先于放射学的变化。这也表明,与放射学手段相比,监测ctDNA水平的动态变化在预测免疫治疗效果上可能更有优势。

▲ ctDNA消除与放射学方法的比较

基于以上研究数据,Pugh和Siu认为:使用定制化的检测方法进行连续ctDNA分析,可以作为免疫检查点抑制剂疗效预测的一种值得推广的监测策略。

此外,本研究的结果还显示,ctDNA水平在早期上升与较高的进展率相关。在ctDNA不断增加的情况下,患者对免疫检查点抑制剂的客观反应可能是极其罕见的。

如果将早期ctDNA动力学特征与实体瘤的疗效评价标准(RECIST)联合使用,或许可用于识别那些ORR为0%,不太可能从免疫检查点抑制剂单药持续治疗中获益的患者

当然,以上研究成果在投入临床使用之前,还需要进行干预性研究。不过,由于这种方法不仅需要做肿瘤组织的外显子组测序,还需要连续多次ctDNA检测,价格一定不菲,希望测序价格能进一步下降,以惠及更多患者。

 

参考文献:

[1].https://www.nature.com/articles/s43018-020-0096-5

[2].Jenkins R W, Thummalapalli R, Carter J, et al. Molecular and genomic determinants of response to immune checkpoint inhibition in cancer[J]. Annual Review of Medicine, 2018, 69: 333-347.

[3].Lee J H, Long G V, Menzies A M, et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti–programmed cell death 1 antibodies[J]. JAMA oncology, 2018, 4(5): 717-721.

[4].Lee J H, Long G V, Boyd S, et al. Circulating tumour DNA predicts response to anti-PD1 antibodies in metastatic melanoma[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(5): 1130-1136.

[5].Goldberg S B, Narayan A, Kole A J, et al. Early assessment of lung cancer immunotherapy response via circulating tumor DNA[J]. Clinical Cancer Research, 2018, 24(8): 1872-1880.

[6].Anagnostou V, Forde P M, White J R, et al. Dynamics of tumor and immune responses during immune checkpoint blockade in non–small cell lung cancer[J]. Cancer research, 2019, 79(6): 1214-1225.

[7].Cabel L, Proudhon C, Romano E, et al. Clinical potential of circulating tumour DNA in patients receiving anticancer immunotherapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(10): 639-650.

[8].Coombes R C, Page K, Salari R, et al. Personalized detection of circulating tumor DNA antedates breast cancer metastatic recurrence[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(14): 4255-4263.

 

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