alk阳性

2020年全球新增肺癌病例约为220万例，其中大约有180万人因肺癌而丧生。非小细胞肺癌占据了肺癌总数的80%，其中30%的患者在被诊断时已处于局部晚期肺癌阶段。对于被诊断为IIIA期肺癌的患者来说，虽然可以进行手术治疗，但后续的复发风险较高，只有55%的患者能够活过2年，36%的患者能够活过5年。 如何提高患者的手术成功率，避免术后复发成为了一个重要的问题。研究表明，非小细胞肺癌患者实现病理完全缓解的比例非常低，大多数患者不得不冒险接受手术，并开始了后续的不安和担忧。 ALK阳性肺癌的新辅助治疗研究 新辅助治疗，也被称为诱导治疗，指的是在手术之前通过化疗、放疗和靶向治疗等手段，在短期内降低肿瘤的负荷，减轻肿瘤引起的各种临床症状，并提高手术的完整切除率。 为什么会有新辅助治疗的概念呢？因为目前的手术治疗后没有人敢保证不会出现复发，即便是1A期肺癌，也有20%的患者在手术治疗后出现局部复发或远处转移。ALK基因融合突变在非小细胞肺癌中的比例约为3%到5%。对于早期肺癌中存在ALK基因融合突变的患者，关于在新辅助治疗中应用ALK靶向药物降低病情进展的研究还比较有限。而且令人担忧的是，ALK阳性晚期肺癌对免疫治疗效果不佳。那么，对于ALK阳性肺癌早期患者，在手术前能否应用免疫治疗以降低肿瘤分期后的复发风险呢？下面的案例故事将为我们提供一些思路。 让ALK阳性肺癌患者受益的三种治疗方法 让我们以2019年8月的一个案例为例，一个50岁男性因咳嗽、胸闷和咯血就医后被确诊为肺癌，临床分期为IIIB期肺腺癌，这个阶段通常无法进行手术治疗。经过多学科团队的讨论，患者接受了新辅助治疗，并进行了第二代基因测序，因为发现了纵膈区域淋巴结转移、咯血和肿瘤过大等情况。 手术之前的病理检查结果 第一步，新辅助治疗前的病理学检查：经过培美曲塞、卡铂和帕博利珠单抗治疗一个周期后，患者的咯血、咳嗽和胸闷等症状明显缓解。由于出现了一些不良反应，第二个治疗周期中减少了卡铂的剂量，并将帕博利珠单抗降低为100毫克。经过两个周期的治疗后，PET-CT显示原发灶和转移淋巴结的代谢活性降低，肿瘤病灶缩小了37%，达到了临床部分缓解。 新辅助治疗前后的放射学评估 第二步，新辅助治疗前后的影像学评估：2019年11月6日，患者接受了外科手术治疗，包括右下肺叶切除手术、肺门和纵膈淋巴结切除术以及胸膜粘连松解术。手术后的病理检查结果显示肿瘤病灶和淋巴结中没有发现活跃的癌细胞，而是存在大量的肉芽肿和坏死组织。手术清除的淋巴结未见转移癌，术后病理分期为T0N0M0，即完全病理缓解。 第三步，手术后的病理检查：在手术前的第一个治疗周期中，免疫组化显示为ALK阳性突变，并高表达PD-L1（TPS评分为60%）。后来的第二代基因测序证实了ALK基因融合突变和TP53基因突变。 手术之后的病理检查 手术后，患者接受了克唑替尼靶向药物作为辅助治疗，持续用药3个月，每天两次，每次剂量为250毫克。截至2022年9月的随访显示，患者没有疾病进展或复发，无病生存已经达到了3年，并且没有发生三级以上的不良反应事件。 通过以上治疗方案，这位ALK阳性肺癌患者获得了良好的效果。这个案例为我们提供了一些思路，可以进一步探索如何在ALK阳性肺癌患者中利用新辅助治疗方法，以提高治疗效果和预防复发。 启示和讨论 这个病例确实非常励志，展示了对于IIIB期的ALK阳性肺癌患者，通过免疫和化疗新辅助治疗的降期效果，以及手术后辅助治疗克唑替尼的积极作用。这个案例中的治疗理念对于其他ALK阳性肺癌患者也是具有参考价值的，包括用药剂量、用药逻辑和手术方式等方面。 如果您对更详细的信息感兴趣，我建议您下载本文的参考文献进行阅读，以获取更全面的肿瘤诊疗知识。同时，您也可以关注癌度，了解更多关于肿瘤诊疗的信息。 希望这个病例能够给其他患者带来希望和启示，让更多人了解和应用这些治疗方法，提高治愈的机会和生存质量。 参考文献： Qi Song, et al., Neoadjuvant immunotherapy plus chemotherapy and adjuvant targeted therapy in ALK-positive non-small-cell lung cancer, Immunotherapy (2023).

4月27日，《恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识》（以下简称《共识》）新闻发布会在线上召开。该共识由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会牵头发起，恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）专家共识制定顾问专家组基于中国ALK阳性NSCLC患者治疗现状及临床实际需求进行共同编撰。日前，该《共识》已在《中华肿瘤杂志》正式发布。   与会专家线上合影 会议致辞 丁列明博士 贝达药业董事长   贝达药业董事长丁列明博士在致辞中指出，贝达的使命就是做好药，让老百姓生活得更好。2011年，贝达自主研发的第一个小分子靶向抗癌药埃克替尼获批上市，打破了进口药的垄断，至今已让30多万晚期非小细胞肺癌患者受益，基本解决了EGFR突变肺癌病人用药可及性问题，因其突出的创新和临床价值，荣获国家科技进步一等奖。2020年，作为中国首个针对ALK靶点的创新药，恩沙替尼获批上市，又一次打破进口药的垄断，填补这一领域的空白，并与埃克替尼一起，亮相国家“十三五”科技创新成就展，今年又获批一线治疗适应症。同时，恩沙替尼的全球多中心Ⅲ期临床研究顺利完成，数据优异，有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。 这次《共识》发表于中国最具权威性的肿瘤专业期刊《中华肿瘤杂志》，是令人振奋的好消息。《共识》基于中国ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗现状及临床价值进行严格审评，高度评价恩沙替尼研究结果，推荐恩沙替尼是治疗ALK突变阳性非小细胞肺癌的不二选择。这是中国医药创新的又一重大成果，也是中国专家们共同努力的结果。随着《共识》的发布，必将进一步指导恩沙替尼的临床实践，为患者提供更合理的精准治疗。 张力教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》通讯作者、中山大学肿瘤防治中心张力教授在致辞中指出，ALK突变被称为钻石突变，在ALK-TKI的治疗下，ALK阳性NSCLC患者更容易获得长期生存。恩沙替尼作为中国自主原研的ALK-TKI，从患者长期生存的角度而言，顺应性更好。恩沙替尼引起的皮疹表现与其他ALK-TKI药物不同，为了便于临床应用和为患者提供更多的治疗选择，在中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会的指导下，专家收集汇总了恩沙替尼常见的不良反应，并结合临床实践制定了明确的不良分级及具体处理方案，以期为临床医师提供相应的参考依据。   相信这一《共识》的制定和发布，对中国自主知识产权新药更加科学合理地应用于临床实践具有重要的指导价值，也便于临床医生在个体化精准诊疗过程中更加科学严谨地评估药物疗效与风险。希望大家能够一起将《共识》推广给战斗在临床一线的肺癌同道，也希望未来恩沙替尼能造福更多肺癌患者。 《共识》阐述 杨云鹏教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》第一作者、中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授对《共识》的撰写背景、主要内容、指导价值及用药指导意见进行了讲解。   撰写背景    ALK融合突变的NSCLC患者比例相对较少，却能幸运地获得更好的疗效和更长的生存期。自2007年ALK作为驱动基因在NSCLC中被发现后至今，全球已有三代ALK-TKI药物。在中国已获批的ALK-TKI中，有一代的克唑替尼和二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼。    其中，恩沙替尼为中国自主原研药，于2020年11月获批二线治疗适应症并在中国上市，成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期NSCLC的国产1类新药。2021年12月，恩沙替尼又被纳入国家医保目录，成为ALK领域第一个进入国家医保目录的国产创新药。2022年3月，恩沙替尼一线治疗适应症获批。2022年4月，恩沙替尼拟开展的第三项适应症研究的临床试验申请获得NMPA批准。   主要内容    为了更好地指导临床合理有效使用恩沙替尼，《共识》应运而生，主要内容分为四个部分：第一部分“流行病学概述”主要介绍了肺癌及ALK突变的流行病学数据；第二部分“恩沙替尼结构/临床前数据”中指出恩沙替尼的结构是基于克唑替尼改造的，因此拥有更好的与ALK的结合力及血脑屏障穿透力；第三部分“恩沙替尼临床数据”中介绍了美国的Ⅰ/Ⅱ期研究、国内Ⅱ期研究和Ⅲ期eXalt3研究及其带来的临床意义；第四部分“恩沙替尼治疗相关不良反应及处理”结合临床实践对恩沙替尼的常见不良反应制定了明确的分级及具体处理方案。   指导意义    《共识》对恩沙替尼常见不良反应的分级及每个分级的主要不良反应的界定、推荐处理方式、药物剂量管理建议等都进行了详细说明，具有重要的临床指导意义。另外，《共识》对恩沙替尼的适应人群、推荐剂量和主要副作用都进行了说明，也能从另一方面提升患者获益。 专家代表解读 周建英教授   浙江大学附属第一医院 浙江大学附属第一医院周建英教授表示，作为恩沙替尼国内II期临床研究的主要参与单位，感受到二代ALK-TKI恩沙替尼具有3个重要特点。首先，在这项研究入组的患者中，有1例患者生存至今已近5年，可见恩沙替尼疗效优异，特别是作为民族原研的ALK-TKI，恩沙替尼的上市打破了进口ALK-TKI的垄断局面。其次，ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率高，是导致患者死亡的主要原因之一，恩沙替尼入脑能力强，且能够覆盖多个耐药位点，对脑转移病灶疗效较好。最后，恩沙替尼的安全性也较好。在具备的上述3个特点的基础上，相信恩沙替尼有能力让ALK阳性NSCLC患者获益。 刘晓晴教授   解放军总医院第五医学中心 解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授指出，针对新上市的药物撰写相应的临床应用共识，对临床医生规范、有效、安全地开展临床实践治疗，具有重要的临床参考和指导价值。   首先，《共识》很好地明确了恩沙替尼的临床适应症，对临床治疗开展提供了清晰地指导。其次，恩沙替尼作为唯一一个原研ALK-TKI，已进入国家医保目录，整体可及性更好，便于患者使用。此外，恩沙替尼作为国内创新药，积累了很多中国肺癌患者的临床数据，为后续进一步挖掘其临床治疗潜力打下了坚实的基础。最后，《共识》对处理恩沙替尼的不良反应给出了非常明确和清晰的指导策略，对开展临床安全治疗提供了很好的保障和参考。 刘俊峰教授   河北医科大学第四医院 河北医科大学第四医院刘俊峰教授表示，目前，ALK阳性NSCLC辅助治疗的疗效不尽如人意。鉴于ALK-TKI在晚期患者治疗中的优异表现，近期，贝达药业联合国内肺癌专家开启了恩沙替尼辅助治疗的研究探索。   目前，在ALK-TKI辅助治疗的研究领域，还没有相关研究展开，也没有成熟的循证依据。然而在临床实践中，在患者的知情同意下，有少数患者开展了ALK-TKI围手术期辅助治疗，尽管患者数量很少，但从现有的临床经验中我们发现，ALK-TKI围手术期辅助治疗能够帮助患者达到降期治疗、降低术后复发转移风险以及延长生存期的治疗目标。因此，我认为开展恩沙替尼辅助治疗的临床研究具有重要的意义和临床价值。 答记者问 张力教授 恩沙替尼上市后获得了广泛关注，对此，张力教授表示，尽管ALK阳性NSCLC的靶向治疗疗效很好，然而由于患者发病年龄较轻，所以，仍然有很多治疗需求未能得到满足。因此，目前临床仍然亟需疗效更好，副作用更低的药物。 恩沙替尼国内II期临床研究显示，对于克唑替尼一线治疗耐药患者，恩沙替尼二线治疗疗效突出，特别是对脑转移患者的治疗令人惊艳；其副作用主要是一过性皮疹，处理比较简单，临床使用中患者接受度更高。这一研究结果已经在《柳叶刀·呼吸医学》、JTO等国际知名高水平期刊获得发表，获得了国内外同行的广泛关注和认可。 在恩沙替尼上市后，目前获得的临床治疗反馈来看，也获得了较好的评价。随着恩沙替尼进入医保，药物经济性更好，临床可及性大大提高。 万江先生   贝达药业资深副总裁兼首席运营官 针对恩沙替尼的定位和出海计划，贝达药业资深副总裁万江先生指出，2013年，《光明日报》头版刊登了《贝达药业的中国梦》，内容是贝达药业的第一个产品凯美纳在中国成功上市的故事，凯美纳是中国第一个原研自主创新EGFR-TKI，恩沙替尼是贝达药业的第二个自主创新药。 对于国产创新药，需要从疗效、安全性、经济性、公平性和可及性一共五个维度进行考量，只有具备上述五点，中国创新药才能在满足中国患者治疗需求的基础上，同时有机会走出国门、走向世界。 《共识》中，不仅涵盖了恩沙替尼二线治疗的注册临床研究，也纳入了恩沙替尼全球多中心一线治疗临床研究的数据，而eXalt 3研究的结果也已经在JAMA Oncology上获得发表。美国FDA对全球上市产品的要求之一是临床研究中需入组欧美患者，而eXalt 3研究入组的患者就有一半左右来自欧美。因此，随着这一研究结果的公布，相信在不久的将来，将会迎来恩沙替尼在中国以外的其他国家如美国上市的消息。 […]

编者按： 3月21日，中国国家药监局（NMPA）官网发布的《药品注册证书》（药品批准文号：国药准字H20200009、国药准字H20200010）证明文件显示，贝达药业申报的盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®）新适应症已在中国获批上市，被批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。   关于盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®） 恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，由贝达药业及其控股子公司Xcovery共同开发。2020年11月，恩沙替尼在中国获批上市，适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 此次一线适应症的新增，将提供给ALK阳性NSCLC患者全新优质生存的治疗方案选择。 证据充分，eXalt3研究奠定恩沙替尼一线地位 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究，中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授；全球牵头PI为Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA的Leora Horn教授。该研究旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。 2021年9月2日，全球顶尖学术期刊JAMA Oncology在线发布了eXalt3研究的结果（数据截止日期2020年7月1日），影响因子(IF)为31.777。 研究设计 eXalt3研究全球总计入组290名患者，其中中国入组140名患者，分为试验组和对照组。试验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS, ORR/DOR（overall and brain）, TTF in the brain, QOL（EORTC, LCSS）。 研究结果 截至2020年12月8日，在意向治疗（ITT）人群中，恩沙替尼组患者的中位PFS（基于独立评审委员会IRC）显著长于克唑替尼组（31.3个月vs12.7个月），而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月。恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 安全性数据 研究展现出恩沙替尼具有良好的耐受性，常见不良反应为一过性皮疹，相比较内脏及血液毒性，具有易发现易处理的特点。 媒体之声，中国PI吴一龙教授观点汇总 eXalt3研究在JAMA Oncology在线发布后，引起了多家媒体的广泛关注和报道，该研究中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授也受邀参与了多家学术媒体的采访。 吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师 IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省人民医院（GDPH）终身主任 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会（GACT）会长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员   恩沙替尼疗效肯定，安全可靠 吴一龙教授此前在接受【医悦汇】的专访中对恩沙替尼一线治疗研究数据及研究结果进行深入解读。 他表示，从eXalt3研究现有的数据中看到，恩沙替尼在脑转移的控制力是传统克唑替尼的三倍，对脑转移的控制力可以达到很好的高度。同时，安全性非常高，目前其在不良反应风险上并没有高于其他ALK抑制剂。此外，恩沙替尼对一些常见的耐药突变位点也有一定的抑制作用。 综合来看，恩沙替尼有非常鲜明的特色，作为中国自主知识产权的第一个ALK-TKI，具有强大的优势，相信恩沙替尼一线治疗适应证的上市会给临床提供非常好的治疗选择。 […]

编者按： 3月21日，中国国家药监局（NMPA）官网发布的《药品注册证书》（药品批准文号：国药准字H20200009、国药准字H20200010）证明文件显示，贝达药业申报的盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®）新适应症已在中国获批上市，被批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。   关于盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳®） 恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，由贝达药业及其控股子公司Xcovery共同开发。2020年11月，恩沙替尼在中国获批上市，适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 此次一线适应症的新增，将提供给ALK阳性NSCLC患者全新优质生存的治疗方案选择。 证据充分，eXalt3研究奠定恩沙替尼一线地位   eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究，中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授；全球牵头PI为Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA的Leora Horn教授。该研究旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。 2021年9月2日，全球顶尖学术期刊JAMA Oncology在线发布了eXalt3研究的结果（数据截止日期2020年7月1日），影响因子(IF)为31.777。 研究设计   eXalt3研究全球总计入组290名患者，其中中国入组140名患者，分为试验组和对照组。试验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS, ORR/DOR（overall and brain）, TTF in the brain, QOL（EORTC, LCSS）。 研究结果   截至2020年12月8日，在意向治疗（ITT）人群中，恩沙替尼组患者的中位PFS（基于独立评审委员会IRC）显著长于克唑替尼组（31.3个月vs12.7个月），而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月。恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 安全性数据   研究展现出恩沙替尼具有良好的耐受性，常见不良反应为一过性皮疹，相比较内脏及血液毒性，具有易发现易处理的特点。 媒体之声，中国PI吴一龙教授观点汇总   eXalt3研究在JAMA Oncology在线发布后，引起了多家媒体的广泛关注和报道，该研究中国PI广东省肺癌研究所\广东省人民医院吴一龙教授也受邀参与了多家学术媒体的采访。 吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师   IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省人民医院（GDPH）终身主任 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会（GACT）会长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 […]

阿来替尼显著降低脑转移进展发生率