当前位置: 首页肺癌正文

浅谈ALK阳性非小细胞肺癌患者全程管理

作者:小D|2020年07月24日| 浏览:2087

间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因(亦称重排)是继EGFR基因突变后在非小细胞肺癌(NSCLC)中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。

NSCLC中总体ALK重排发生率为3-7%1,东西方人群发生率没有显著差异,虽然占比不高,但是由于庞大的NSCLC人群基数,每年新确诊的ALK阳性NSCLC病例仍在75000人以上2

临床研究表明ALK阳性NSCLC患者如果不治疗,预后较差,传统的化疗及EGFR抑制剂治疗有效率较低,因此ALK抑制剂药物研究得到迅猛发展。

1
ALK抑制剂(TKI)的发展

从2007年EML4-ALK融合基因首次在NSCLC中被发现,到2011年FDA批准首个ALK抑制剂克唑替尼用于进展期ALK阳性NSCLC,开始了ALK抑制剂治疗肺癌的时代

从第一代的克唑替尼、到第二代色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼,再到第三代的劳拉替尼,三代药物对酪氨酸激酶域的结合模式不同,由此造成对ALK的耐药突变的敏感性不同。

ALK阳性NSCLC患者的全程管理即在治疗过程中的合适时候选用合适的药物,让病人活的更好、活的更长。

2
ALK阳性NSCLC患者的ALK抑制剂治疗

Profile1014和profile10209研究表明,作为首个针对ALK+NSCLC的靶向治疗药物,克唑替尼相较于传统化疗,显著延长无进展生存期(PFS),总生存期(OS)有延长趋势3

随着临床应用的增多,人们逐渐发现,克唑替尼治疗的NSCLC患者PFS获益有限,脑转移的发生率也较高。

ASCEND系列研究显示,色瑞替尼相较化疗(培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂)可显著延长PFS,同时延长脑转移的发生时间,但对脑转移人群的疗效仍然较为局限,最终治疗失败的主要原因仍然是脑转移的发生,其具体机制和克唑替尼相似,而且色瑞替尼的不良反应发生率较高

另一个二代ALK-TKI药物——阿来替尼。ALEX研究结果(截至2017年12月1日)显示,相对于一代的克唑替尼,阿来替尼将PFS从10.9个月延长至34.8个月,缓解时间明显延长,缓解深度(肿瘤缩小程度)也更高。

阿来替尼由于不是P-gp底物,药物浓度具有更高的脑-血浆比,因此无论治疗前是否有脑转移存在,阿来替尼都能够有效延缓ALK阳性患者脑转移的发生4阿来替尼的安全性很好,不良反应发生率低。

因此NCCN指南推荐阿来替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗优选药物5

3
ALK阳性NSCLC患者耐药后的策略

靶向药物不容回避的一个问题就是耐药,ALK抑制剂也不例外。其耐药的原因比较复杂,有ALK继发性耐药突变,驱动基因转换和肿瘤异质性等多方面的原因。

其中ALK继发性耐药也被称为ALK占优势的耐药,ALK信号通路往往会被保留,并在肿瘤的生存和耐药过程中发挥一定的作用。

驱动基因转换导致的耐药ALK+肿瘤细胞主要通过ALK及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移,即旁路激活。该类型的耐药又被称为不占优势的耐药

 

那么,耐药后需要如何选择用药治疗策略呢?

针对上述耐药机制应“对症下药”。

突变引起的耐药可选择对应的二、三代ALK抑制剂;旁路活化引起的耐药可联合相关的旁路抑制剂治疗;而由于药代动力学引起的,在缓慢进展的情况下持续或增量使用ALK抑制剂,仍可能达到较好的疾病状态。

纵使阿来替尼有34.8个月PFS的较好疗效,还是避免不了耐药的产生。

在阿来替尼耐药之后,不要着急使用ALK的三代靶向药物,一定要重新进行基因检测,寻找发生耐药的机制,对症治疗,正确的去选择可以从中获益更多的生存期。

对于三个最常见的ALK二次耐药突变:G1202R,V1189L,I1171T/N/S, 三代TKI药物劳拉替尼对这三个耐药位点均产生作用。

劳拉替尼是一种选择性的、强效、能透过血脑屏障的第三代ALK抑制剂,能有效对抗大多数已知的耐药突变,劳拉替尼对一代和二代ALK抑制剂耐药的NSCLC具有不错的疗效。

在免疫治疗治疗+TKI治疗的方法的探索中(TKI无效后再免疫介入),IMpower150研究显示,EGFR/ALK+靶向治疗失败后患者接受贝伐+阿特珠单抗+化疗显著延长生存8

4
如何更好的实现ALK阳性患者的全程管理

优化患者的全程管理策略,需要明确肿瘤的突变靶点,做好动态监测,全程管理需要兼顾“广度”和“深度”

单纯组织监测存在严重的局限性:“深度有余,而广度不足”;血液检测技术的发展为克服耐药提供了武器,组织与液体活检互为补充。在做好监测的基础上再根据临床实际选择合适的治疗策略

5
治疗经济学考量

药物经济学是经济学在医药领域的一种应用,对药物治疗方案的投入和产出进行比较,用以提高医疗卫生资源配置效率。

质量调整生命年(QALY)是最常用的效用指标,综合反映人的生命长度和生命质量。

– 成本是药物经济学评价的要素之一 –

成本分为直接成本和间接成本。

直接成本,包括医疗成本(药品费用、检查费用、手术费用护理费用等;)和非医疗成本(交通费用、住宿餐饮费用等)。

间接成本则指患者及其家属短时间误工费、生产损失、长时间误工费等9

对于患者来说,治疗肿瘤,就是考虑性价比,“拿多少钱购买到更长、更高质量的生命成为衡量药物是否具有经济优势的标准。

以阿来替尼为例,根据ALEX研究表明,阿来替尼组中位无进展生存期为34.8个月。对比克唑替尼的疗效,除了较长的PFS,实现患者进入“慢性病管理时代”阿来替尼的缓解率更高,缓解程度更深。

研究显示阿来替尼获得的2.96QALY相对于克唑替尼组新增0.88QALY。

此外,在治疗脑转移(CNS)方面,阿来替尼的血脑屏障渗透率更高,ALEX研究显示,阿来替尼显著降低脑转移进展发生率

脑转移患者将显著降低肺癌患者的生命质量,此类患者的社会、心理和生理功能显著降低于未发生脑转移的患者。

脑转移确诊后,观察到的患者的各类症状负荷增加,包括疲乏、呼吸短促、恶心或呕吐、头痛等

由于累及脑部,以及控制疾病需要的治疗(皮质激素类、手术和放射),脑转移可并发其他严重症状。研究显示,中枢神经系统转移导致非小细胞肺癌患者的预后差、生存期较短10

参考文献

1、Dearden,et al.Ann Cncol,2013

2、Torre et al.Cell.2007

3、Solomon,ct al. N Engl J Engl J Med 2014;J Clin Oncol 34,2016(suppl;abstr 9058)

4、Takiguchi,et al.ASCO 2017;Peters et al,NEJM 2017 Camidge,et al.ASCO 2018 poster number;9043

5、NCCN Guidelines.Non-small Cell Lung Cancer V5 2018

6、蒋涛,周彩存.ALK阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药的机制和治疗措施[J].中国肺癌杂志.2015

7、Seto,et al.Lancet Oncol 2014:RA Stahel .et al.ECC 2015 3BA

8、Socinski MA,et al.ASCO 2018 Abstract 9002

9、张蓝飞. 以社会视角突显阿来替尼效价优势[J] 医药经济报.2019

10、Peters et al.N Engl J Med 2017:Gadgeel ,et al.ESMO 2017.

 

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 李峻岭医生 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
肥胖增加10多种癌症风险!到底为什么?
上一篇

肥胖增加10多种癌症风险!到底为什么?

确诊肿瘤后,继续吸烟会有影响吗?
下一篇

确诊肿瘤后,继续吸烟会有影响吗?

阅读相关文章