浅谈ALK阳性非小细胞肺癌患者全程管理

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因（亦称重排）是继EGFR基因突变后在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。

NSCLC中总体ALK重排发生率为3-7%¹，东西方人群发生率没有显著差异，虽然占比不高，但是由于庞大的NSCLC人群基数，每年新确诊的ALK阳性NSCLC病例仍在75000人以上²。

临床研究表明ALK阳性NSCLC患者如果不治疗，预后较差，传统的化疗及EGFR抑制剂治疗有效率较低，因此ALK抑制剂药物研究得到迅猛发展。

从2007年EML4-ALK融合基因首次在NSCLC中被发现，到2011年FDA批准首个ALK抑制剂克唑替尼用于进展期ALK阳性NSCLC，开始了ALK抑制剂治疗肺癌的时代。

从第一代的克唑替尼、到第二代色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼，再到第三代的劳拉替尼，三代药物对酪氨酸激酶域的结合模式不同，由此造成对ALK的耐药突变的敏感性不同。

ALK阳性NSCLC患者的全程管理即在治疗过程中的合适时候选用合适的药物，让病人活的更好、活的更长。

Profile1014和profile10209研究表明，作为首个针对ALK+NSCLC的靶向治疗药物，克唑替尼相较于传统化疗，显著延长无进展生存期（PFS），总生存期（OS）有延长趋势³。

随着临床应用的增多，人们逐渐发现，克唑替尼治疗的NSCLC患者PFS获益有限，脑转移的发生率也较高。

ASCEND系列研究显示，色瑞替尼相较化疗（培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂）可显著延长PFS，同时延长脑转移的发生时间，但对脑转移人群的疗效仍然较为局限，最终治疗失败的主要原因仍然是脑转移的发生，其具体机制和克唑替尼相似，而且色瑞替尼的不良反应发生率较高。

另一个二代ALK-TKI药物——阿来替尼。ALEX研究结果（截至2017年12月1日）显示，相对于一代的克唑替尼，阿来替尼将PFS从10.9个月延长至34.8个月，缓解时间明显延长，缓解深度（肿瘤缩小程度）也更高。

阿来替尼由于不是P-gp底物，药物浓度具有更高的脑-血浆比，因此无论治疗前是否有脑转移存在，阿来替尼都能够有效延缓ALK阳性患者脑转移的发生⁴。阿来替尼的安全性很好，不良反应发生率低。

因此NCCN指南推荐阿来替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗优选药物⁵。

靶向药物不容回避的一个问题就是耐药，ALK抑制剂也不例外。其耐药的原因比较复杂，有ALK继发性耐药突变，驱动基因转换和肿瘤异质性等多方面的原因。

其中ALK继发性耐药也被称为ALK占优势的耐药，ALK信号通路往往会被保留，并在肿瘤的生存和耐药过程中发挥一定的作用。

驱动基因转换导致的耐药ALK+肿瘤细胞主要通过ALK及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，即旁路激活。该类型的耐药又被称为不占优势的耐药。

那么，耐药后需要如何选择用药治疗策略呢？

针对上述耐药机制应“对症下药”。

突变引起的耐药可选择对应的二、三代ALK抑制剂；旁路活化引起的耐药可联合相关的旁路抑制剂治疗；而由于药代动力学引起的，在缓慢进展的情况下持续或增量使用ALK抑制剂，仍可能达到较好的疾病状态。

纵使阿来替尼有34.8个月PFS的较好疗效，还是避免不了耐药的产生。

在阿来替尼耐药之后，不要着急使用ALK的三代靶向药物，一定要重新进行基因检测，寻找发生耐药的机制，对症治疗，正确的去选择可以从中获益更多的生存期。

对于三个最常见的ALK二次耐药突变：G1202R,V1189L,I1171T/N/S, 三代TKI药物劳拉替尼对这三个耐药位点均产生作用。

劳拉替尼是一种选择性的、强效、能透过血脑屏障的第三代ALK抑制剂，能有效对抗大多数已知的耐药突变，劳拉替尼对一代和二代ALK抑制剂耐药的NSCLC具有不错的疗效。

在免疫治疗治疗+TKI治疗的方法的探索中（TKI无效后再免疫介入），IMpower150研究显示，EGFR/ALK+靶向治疗失败后患者接受贝伐+阿特珠单抗+化疗显著延长生存⁸。

优化患者的全程管理策略，需要明确肿瘤的突变靶点，做好动态监测，全程管理需要兼顾“广度”和“深度”。

单纯组织监测存在严重的局限性：“深度有余，而广度不足”；血液检测技术的发展为克服耐药提供了武器，组织与液体活检互为补充。在做好监测的基础上再根据临床实际选择合适的治疗策略

药物经济学是经济学在医药领域的一种应用，对药物治疗方案的投入和产出进行比较，用以提高医疗卫生资源配置效率。

质量调整生命年（QALY）是最常用的效用指标，综合反映人的生命长度和生命质量。

对于患者来说，治疗肿瘤，就是考虑性价比，“拿多少钱购买到更长、更高质量的生命成为衡量药物是否具有经济优势的标准。

以阿来替尼为例，根据ALEX研究表明，阿来替尼组中位无进展生存期为34.8个月。对比克唑替尼的疗效，除了较长的PFS，实现患者进入“慢性病管理时代”阿来替尼的缓解率更高，缓解程度更深。

研究显示阿来替尼获得的2.96QALY相对于克唑替尼组新增0.88QALY。

此外，在治疗脑转移（CNS）方面，阿来替尼的血脑屏障渗透率更高，ALEX研究显示，阿来替尼显著降低脑转移进展发生率。

脑转移患者将显著降低肺癌患者的生命质量，此类患者的社会、心理和生理功能显著降低于未发生脑转移的患者。

脑转移确诊后，观察到的患者的各类症状负荷增加，包括疲乏、呼吸短促、恶心或呕吐、头痛等。

由于累及脑部，以及控制疾病需要的治疗（皮质激素类、手术和放射），脑转移可并发其他严重症状。研究显示，中枢神经系统转移导致非小细胞肺癌患者的预后差、生存期较短¹⁰。