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临床获益率高达80%!“first-in-class”新靶点为乳腺癌耐药患者提供新方案!

临床获益率高达80%!“first-in-class”新靶点为乳腺癌耐药患者提供新方案!

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,严重危害着女性的身体健康。近几年,研究发现,雄激素受体(AR)阳性也可作为乳腺癌有益结果的独立预测因子。尽管高达 90% 的雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者中表达 AR,但在该人群中利用 AR 表达治疗乳腺癌的应用仍十分有限。然而,早期临床前数据已经揭示了利用AR的新方法,这意味着,一些已用尽现有治疗方法的ER阳性乳腺癌患者可能出现了新的治疗机会! Enobosarm:新型、选择性、AR靶向激动剂 为验证这一临床前假设,研究人员开发了enobosarm,一种一流的新型口服选择性AR靶向激动剂。enobosarm可以有选择性地激活AR,而不会与其他类固醇激素受体产生交叉反应。已被认定为具有强大的安全性,是非男性化的,没有肝脏毒性,并且没有血细胞比容的变化的一款AR激动剂。 enobosarm通过激活AR与雄激素结合进入连续高表达状态,使ERα生物活性降低,减少其作用的发挥从而抑制乳腺癌细胞增殖;此外,AR与enobosarm结合后可通过与ERβ启动子区的ARE结合相对上调ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺细胞中的表达,增加ERβ对ERα产生的拮抗作用并减少p21和cyclin D的表达,使MCF-7细胞从G1期进入S期的过程受阻,最终抑制肿瘤细胞增生并促进其凋亡,遏制乳腺癌进展。 在AR阳性、激素受体阳性的临床前模型中,enobosarm在抑制癌症生长方面具有深远的作用,这在雌激素敏感和雌激素抵抗的细胞系中也是如此,小鼠模型的数据也表明,enobosarm与CDK4/6抑制剂结合良好,这带来了将该药物用于转移性乳腺癌患者的人体研究的基础。 两项2期研究:AR高表达患者ORR达50%,临床获益率高达近80%! 在第一项2期单臂验证研究(NCT01616758)中,研究人员以每天9mg enobosarm用于治疗AR阳性,ER阳性晚期乳腺癌患者。在22名接受治疗的患者中,其主要终点24周临床受益率(CBR)达35.3% (90% CI, 16.6%-58%)!在第84天,无进展概率为57.7%,第168天为50.5%;Kaplan-Meier对无进展生存期(PFS)的6个月估计值为43.8%。在安全性方面,该药物耐受性良好,无显著的男性化作用,也没有报告肝毒性。 在第二项2期研究(NCT02463032)中,研究人员评估了经过多重内分泌疗法治疗后进展的AR阳性,ER阳性,HER2阴性转移性乳腺癌患者。这项开放标签的多国试验纳入了136名绝经后妇女接受enobosarm 9 mg(n = 72)或enobosarm 18 mg(n = 64)治疗。该研究的主要疗效终点是根据RECIST 1.1标准确定6个月时的CBR。 9毫克队列的中位年龄为60.5岁(范围,35-83岁),18毫克队列中的中位年龄为62.5岁(范围,42-81岁)。在9mg组(n = 50)和18mg组(n = 52)的患者中,分别有90%和92.3%的患者接受了化疗。所有患者之前接受内分泌治疗的中位数为3。 在9毫克队列中,24周时的CBR为32%(95%CI,19.5%-46.7%)。在18毫克队列(n = 52)中,24周CBR为29%(95%CI,17.1%-43.1%)。 研究人员观察到放射影像学PFS(rPFS)与AR核染色之间的相关性。在探索性分析中,确定40%的AR染色是最佳阈值。AR染色率高于40%(n = 24)的患者的中位rPFS为5.5个月,而AR染色率低于40%的患者为2.75个月(n = 22)。ORR分别为50%和0%,CBR分别为79%和18%(P <0.0001)。 在安全性方面,研究报告的大多数不良反应(AEs)为1/2级。在9毫克组和18毫克组中,严重的AEs发生率分别为10.7%和16.4%。 由此可以看出,对于AR表达水平超过40%的患者来说,使用enobosarm可以获得不错的临床获益,ORR达50%;但是对于AR表达低于40%的患者来说,不会获得临床获益。且enobosarm对内分泌治疗和使用CDK4/6抑制剂出现进展后的患者仍然有效。 “9毫克的剂量被证明是更好的剂量,它的毒性略低,且具有与18mg剂量相同的良好活性,并且在数值上效果更好,”Schwartzberg说。”很明显,Enobosarm是一种毒性相对较小的活性药物。在2期试验中看到的大多数AE是1级和2级;enobosarm有少量肝功能指标增加,并在一些患者中观察到高钙血症。这是早期的剂量限制性毒性,但仅在少数患者中可见,并且易于管理。 “根据这些数据,3期试验的剂量已确定为9mg,AR阳性的阈值设定为至少40%AR核染色。”Schwartzberg指出,”Enobosarm还可用于前列腺癌等其他疾病,并且可以在任何病理学实验室中完成。” 两项3期临床:静等花开,拭目以待! 在3期ARTEST试验(NCT04869943)中,研究人员正在研究在对雌激素阻断剂和CDK 4/6抑制剂治疗耐药的AR 阳性、ER 阳性和 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中,enobosarm和医生选择内分泌治疗的疗效比较(图)。医生的选择治疗包括依西美坦、依西美坦和依维莫司(Afinitor),或选择性ER调节剂(包括他莫西芬)。 试验的主要终点是 […]

半夏
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