临床获益率高达80%！“first-in-class”新靶点为乳腺癌耐药患者提供新方案！

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害着女性的身体健康。近几年，研究发现，雄激素受体（AR）阳性也可作为乳腺癌有益结果的独立预测因子。尽管高达 90% 的雌激素受体 （ER） 阳性乳腺癌患者中表达 AR，但在该人群中利用 AR 表达治疗乳腺癌的应用仍十分有限。然而，早期临床前数据已经揭示了利用AR的新方法，这意味着，一些已用尽现有治疗方法的ER阳性乳腺癌患者可能出现了新的治疗机会！

为验证这一临床前假设，研究人员开发了enobosarm，一种一流的新型口服选择性AR靶向激动剂。enobosarm可以有选择性地激活AR，而不会与其他类固醇激素受体产生交叉反应。已被认定为具有强大的安全性，是非男性化的，没有肝脏毒性，并且没有血细胞比容的变化的一款AR激动剂。

enobosarm通过激活AR与雄激素结合进入连续高表达状态，使ERα生物活性降低，减少其作用的发挥从而抑制乳腺癌细胞增殖；此外，AR与enobosarm结合后可通过与ERβ启动子区的ARE结合相对上调ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺细胞中的表达，增加ERβ对ERα产生的拮抗作用并减少p21和cyclin D的表达，使MCF-7细胞从G1期进入S期的过程受阻，最终抑制肿瘤细胞增生并促进其凋亡，遏制乳腺癌进展。

在AR阳性、激素受体阳性的临床前模型中，enobosarm在抑制癌症生长方面具有深远的作用，这在雌激素敏感和雌激素抵抗的细胞系中也是如此，小鼠模型的数据也表明，enobosarm与CDK4/6抑制剂结合良好，这带来了将该药物用于转移性乳腺癌患者的人体研究的基础。

在第一项2期单臂验证研究（NCT01616758）中，研究人员以每天9mg enobosarm用于治疗AR阳性，ER阳性晚期乳腺癌患者。在22名接受治疗的患者中，其主要终点24周临床受益率(CBR)达35.3% (90% CI, 16.6%-58%)！在第84天，无进展概率为57.7%，第168天为50.5%;Kaplan-Meier对无进展生存期（PFS）的6个月估计值为43.8%。在安全性方面，该药物耐受性良好，无显著的男性化作用，也没有报告肝毒性。

在第二项2期研究(NCT02463032)中，研究人员评估了经过多重内分泌疗法治疗后进展的AR阳性，ER阳性，HER2阴性转移性乳腺癌患者。这项开放标签的多国试验纳入了136名绝经后妇女接受enobosarm 9 mg（n = 72）或enobosarm 18 mg（n = 64）治疗。该研究的主要疗效终点是根据RECIST 1.1标准确定6个月时的CBR。

9毫克队列的中位年龄为60.5岁（范围，35-83岁），18毫克队列中的中位年龄为62.5岁（范围，42-81岁）。在9mg组(n = 50)和18mg组(n = 52)的患者中，分别有90%和92.3%的患者接受了化疗。所有患者之前接受内分泌治疗的中位数为3。

在9毫克队列中，24周时的CBR为32%（95%CI，19.5%-46.7%）。在18毫克队列（n = 52）中，24周CBR为29%（95%CI，17.1%-43.1%）。

研究人员观察到放射影像学PFS（rPFS）与AR核染色之间的相关性。在探索性分析中，确定40%的AR染色是最佳阈值。AR染色率高于40%（n = 24）的患者的中位rPFS为5.5个月，而AR染色率低于40%的患者为2.75个月（n = 22）。ORR分别为50%和0%，CBR分别为79%和18%（P <0.0001）。

在安全性方面，研究报告的大多数不良反应（AEs）为1/2级。在9毫克组和18毫克组中，严重的AEs发生率分别为10.7%和16.4%。

由此可以看出，对于AR表达水平超过40%的患者来说，使用enobosarm可以获得不错的临床获益，ORR达50%；但是对于AR表达低于40%的患者来说，不会获得临床获益。且enobosarm对内分泌治疗和使用CDK4/6抑制剂出现进展后的患者仍然有效。

“9毫克的剂量被证明是更好的剂量，它的毒性略低，且具有与18mg剂量相同的良好活性，并且在数值上效果更好，”Schwartzberg说。”很明显，Enobosarm是一种毒性相对较小的活性药物。在2期试验中看到的大多数AE是1级和2级;enobosarm有少量肝功能指标增加，并在一些患者中观察到高钙血症。这是早期的剂量限制性毒性，但仅在少数患者中可见，并且易于管理。

“根据这些数据，3期试验的剂量已确定为9mg，AR阳性的阈值设定为至少40%AR核染色。”Schwartzberg指出，”Enobosarm还可用于前列腺癌等其他疾病，并且可以在任何病理学实验室中完成。”

在3期ARTEST试验(NCT04869943)中，研究人员正在研究在对雌激素阻断剂和CDK 4/6抑制剂治疗耐药的AR 阳性、ER 阳性和 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中，enobosarm和医生选择内分泌治疗的疗效比较(图)。医生的选择治疗包括依西美坦、依西美坦和依维莫司(Afinitor)，或选择性ER调节剂（包括他莫西芬）。

试验的主要终点是 RECIST 1.1 标准定义的中位 rPFS。次要终点是客观缓解率。该研究的准入标准包括 ECOG 表现状态为 2 或更低，以及至少 2 种先前的治疗线，包括芳香化酶抑制剂和氟维司群治疗，无论是单药治疗还是与其他治疗联合治疗。至少一种疗法必须与CDK4 / 6抑制剂联合使用。值得注意的是，参与者可能在辅助或新辅助环境中接受了1个疗程的化疗，这不算作治疗线。

如果enobosarm最终能展现出比医生选择的内分泌治疗更好的活性，这将成为抗击乳腺癌武器库中重要的治疗方式。

而作为 3 期 ENABLAR-2 试验 （NCT05065411） 的一部分，Enobosarm 还正在评估与阿贝西利（Verzenio）联合用于 AR 阳性/ER 阳性乳腺癌患者的二线治疗，这些患者在使用哌柏西利和非甾体 AI 或氟维司群组合（AR 核染色为 40% 或更高）后进展。

今年1月10日， FDA就已授予enobosarm的3期注册计划的快速通道指定，将作为雄激素受体 （AR） 阳性、雌激素受体 （ER） 阳性、HER2 阴性、转移性乳腺癌患者的潜在治疗选择，这些患者在非甾体芳香化酶抑制剂 （AI）、氟维司群 （Faslodex） 和 CDK4/6 抑制剂上进展，且癌症组织中 AR 染色为 40% 或更多。

尽管CDK4 / 6抑制剂取得了出色的进展，现在也出现了口服SERDs（选择性雌激素受体降解剂），但均未治愈乳腺癌。虽然长期接受内分泌治疗效果很好，如果能够获得另一种以完全不同的机制作用于这些ER阳性患者的药物，那就有可能延长生命时间，直到需要化疗。而在ER阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者大亚组中，显而易见，内分泌疗法比化疗更温和、更有效。期待它的喜讯ing~