当前位置: 首页乳腺癌正文

临床获益率高达80%!“first-in-class”新靶点为乳腺癌耐药患者提供新方案!

|2022年02月23日| 浏览:1873

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,严重危害着女性的身体健康。近几年,研究发现,雄激素受体(AR)阳性也可作为乳腺癌有益结果的独立预测因子。尽管高达 90% 的雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者中表达 AR,但在该人群中利用 AR 表达治疗乳腺癌的应用仍十分有限。然而,早期临床前数据已经揭示了利用AR的新方法,这意味着,一些已用尽现有治疗方法的ER阳性乳腺癌患者可能出现了新的治疗机会!

图片

Enobosarm:新型、选择性、AR靶向激动剂

为验证这一临床前假设,研究人员开发了enobosarm,一种一流的新型口服选择性AR靶向激动剂。enobosarm可以有选择性地激活AR,而不会与其他类固醇激素受体产生交叉反应。已被认定为具有强大的安全性,是非男性化的,没有肝脏毒性,并且没有血细胞比容的变化的一款AR激动剂。

enobosarm通过激活AR与雄激素结合进入连续高表达状态,使ERα生物活性降低,减少其作用的发挥从而抑制乳腺癌细胞增殖;此外,AR与enobosarm结合后可通过与ERβ启动子区的ARE结合相对上调ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺细胞中的表达,增加ERβ对ERα产生的拮抗作用并减少p21和cyclin D的表达,使MCF-7细胞从G1期进入S期的过程受阻,最终抑制肿瘤细胞增生促进其凋亡,遏制乳腺癌进展。

图片

在AR阳性、激素受体阳性的临床前模型中,enobosarm在抑制癌症生长方面具有深远的作用,这在雌激素敏感和雌激素抵抗的细胞系中也是如此,小鼠模型的数据也表明,enobosarm与CDK4/6抑制剂结合良好,这带来了将该药物用于转移性乳腺癌患者的人体研究的基础。

图片

两项2期研究:AR高表达患者ORR达50%,临床获益率高达近80%!

在第一项2期单臂验证研究(NCT01616758)中,研究人员以每天9mg enobosarm用于治疗AR阳性,ER阳性晚期乳腺癌患者。在22名接受治疗的患者中,其主要终点24周临床受益率(CBR)达35.3% (90% CI, 16.6%-58%)!在第84天,无进展概率为57.7%,第168天为50.5%;Kaplan-Meier对无进展生存期(PFS)的6个月估计值为43.8%。在安全性方面,该药物耐受性良好,无显著的男性化作用,也没有报告肝毒性。

在第二项2期研究(NCT02463032)中,研究人员评估了经过多重内分泌疗法治疗后进展的AR阳性,ER阳性,HER2阴性转移性乳腺癌患者。这项开放标签的多国试验纳入了136名绝经后妇女接受enobosarm 9 mg(n = 72)或enobosarm 18 mg(n = 64)治疗。该研究的主要疗效终点是根据RECIST 1.1标准确定6个月时的CBR。

9毫克队列的中位年龄为60.5岁(范围,35-83岁),18毫克队列中的中位年龄为62.5岁(范围,42-81岁)。在9mg组(n = 50)和18mg组(n = 52)的患者中,分别有90%和92.3%的患者接受了化疗。所有患者之前接受内分泌治疗的中位数为3。

图片

在9毫克队列中,24周时的CBR为32%(95%CI,19.5%-46.7%)。在18毫克队列(n = 52)中,24周CBR为29%(95%CI,17.1%-43.1%)。

研究人员观察到放射影像学PFS(rPFS)与AR核染色之间的相关性。在探索性分析中,确定40%的AR染色是最佳阈值。AR染色率高于40%(n = 24)的患者的中位rPFS为5.5个月,而AR染色率低于40%的患者为2.75个月(n = 22)。ORR分别为50%0%,CBR分别为79%和18%(P <0.0001)。

在安全性方面,研究报告的大多数不良反应(AEs)为1/2级。在9毫克组和18毫克组中,严重的AEs发生率分别为10.7%和16.4%。

由此可以看出,对于AR表达水平超过40%的患者来说,使用enobosarm可以获得不错的临床获益,ORR达50%;但是对于AR表达低于40%的患者来说,不会获得临床获益。且enobosarm对内分泌治疗和使用CDK4/6抑制剂出现进展后的患者仍然有效。

“9毫克的剂量被证明是更好的剂量,它的毒性略低,且具有与18mg剂量相同的良好活性,并且在数值上效果更好,”Schwartzberg说。”很明显,Enobosarm是一种毒性相对较小的活性药物。在2期试验中看到的大多数AE是1级和2级;enobosarm有少量肝功能指标增加,并在一些患者中观察到高钙血症。这是早期的剂量限制性毒性,但仅在少数患者中可见,并且易于管理。

“根据这些数据,3期试验的剂量已确定为9mg,AR阳性的阈值设定为至少40%AR核染色。”Schwartzberg指出,”Enobosarm还可用于前列腺癌等其他疾病,并且可以在任何病理学实验室中完成。”

图片

两项3期临床:静等花开,拭目以待!

在3期ARTEST试验(NCT04869943)中,研究人员正在研究在对雌激素阻断剂和CDK 4/6抑制剂治疗耐药的AR 阳性、ER 阳性和 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中,enobosarm和医生选择内分泌治疗的疗效比较(图)。医生的选择治疗包括依西美坦、依西美坦和依维莫司(Afinitor),或选择性ER调节剂(包括他莫西芬)。

图片

试验的主要终点是 RECIST 1.1 标准定义的中位 rPFS。次要终点是客观缓解率。该研究的准入标准包括 ECOG 表现状态为 2 或更低,以及至少 2 种先前的治疗线,包括芳香化酶抑制剂和氟维司群治疗,无论是单药治疗还是与其他治疗联合治疗。至少一种疗法必须与CDK4 / 6抑制剂联合使用。值得注意的是,参与者可能在辅助或新辅助环境中接受了1个疗程的化疗,这不算作治疗线。

如果enobosarm最终能展现出比医生选择的内分泌治疗更好的活性,这将成为抗击乳腺癌武器库中重要的治疗方式。

而作为 3 期 ENABLAR-2 试验 (NCT05065411) 的一部分,Enobosarm 还正在评估与阿贝西利(Verzenio)联合用于 AR 阳性/ER 阳性乳腺癌患者的二线治疗,这些患者在使用哌柏西利和非甾体 AI 或氟维司群组合(AR 核染色为 40% 或更高)后进展。

今年1月10日, FDA就已授予enobosarm的3期注册计划的快速通道指定,将作为雄激素受体 (AR) 阳性、雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阴性、转移性乳腺癌患者的潜在治疗选择,这些患者在非甾体芳香化酶抑制剂 (AI)、氟维司群 (Faslodex) 和 CDK4/6 抑制剂上进展,且癌症组织中 AR 染色为 40% 或更多。

图片

总 结

尽管CDK4 / 6抑制剂取得了出色的进展,现在也出现了口服SERDs(选择性雌激素受体降解剂),但均未治愈乳腺癌。虽然长期接受内分泌治疗效果很好,如果能够获得另一种以完全不同的机制作用于这些ER阳性患者的药物,那就有可能延长生命时间,直到需要化疗。而在ER阳性,HER2阴性晚期乳腺癌患者大亚组中,显而易见,内分泌疗法比化疗更温和、更有效。期待它的喜讯ing~

图片

参考文献

1.Palmieri      C, Linden HM, Birrell S, et al. Efficacy of enobosarm, a selective      androgen receptor (AR) targeting agent, correlates with the degree of AR      positivity in advanced AR+/estrogen receptor (ER)+ breast cancer in an      international phase 2 clinical study. J Clin Oncol. 2021;39(suppl      15):1020. doi:10.1200/ JCO.2021.39.15_suppl.1020
2.Hickey      TE, Selth LA, Chia KM, et al. The androgen receptor is a tumor suppressor      in estrogen receptor–positive breast cancer. Nat Med. 2021;27(2):310-320.      doi:10.1038/s41591-020-01168-7
3.Overmoyer      B, Sanz-Altamira P, Taylor RP, et al. Enobosarm: a targeted therapy for      metastatic, androgen receptor positive, breast cancer. J Clin Oncol.      2014;32(suppl 15):568. doi:10.1200/ jco.2014.32.15_suppl.568
4.Efficacy      evaluation of enobosarm monotherapy in treatment of AR+/ER+/HER2- metastatic      breast cancer (ARTEST). January 31, 2022. Accessed February 1, 2022.      https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT04869943
5.Veru      enrolls first patient in international phase 3 ARTEST clinical trial      enobosarm in metastatic breast cancer. News release. Veru Inc. October 13,      2021. Accessed February 1, 2022. bit.ly/34cYOV9
6.Veru      announces FDA grant of fast track designation for enobosarm for the      treatment of AR+ ER+ HER2- metastatic breast cancer. News release. Veru      Inc. January 10, 2022. Accessed February 1, 2022. bit.ly/3L3fvmw

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 汝爱一生 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
关键词:
ASCO GU2022丨免疫、ADC、PARPi各显神通 八大重磅研究精彩纷呈
上一篇

ASCO GU2022丨免疫、ADC、PARPi各显神通 八大重磅研究精彩纷呈

出海!泽布替尼3项海外新适应证上市申请获受理;免疫联合抗血管生成有望二线治疗晚期宫颈癌|肿瘤情报
下一篇

出海!泽布替尼3项海外新适应证上市申请获受理;免疫联合抗血管生成有望二线治疗晚期宫颈癌|肿瘤情报

阅读相关文章