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大规模临床数据出炉!明星靶点CAR-T疗法延续辉煌:完全缓解率近4成,疗效大幅提升8倍!国内有望近期上市

大规模临床数据出炉!明星靶点CAR-T疗法延续辉煌:完全缓解率近4成,疗效大幅提升8倍!国内有望近期上市

2021年,BCMA靶向的CAR-T疗法Abecma(ide-cel)获FDA批准上市,成为首个治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。 不过当时获批主要依据的是一项II期临床研究,并非最终的III期试验。近日,ide-cel的III期临床结果出炉,疗效一如既往的优秀[1]: 在386位参与试验的患者中,接受ide-cel治疗的患者39%完全缓解,客观缓解率71%,中位无进展生存期13.3个月;而接受目前标准治疗的患者只有5%完全缓解,客观缓解率42%,中位无进展生存期4.4个月。相比目前的标准治疗,ide-cel降低了一半的疾病进展或死亡风险。 多发性骨髓瘤是血液恶性肿瘤中第二常见的,仅次于非霍奇金淋巴瘤。虽然随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38抗体的应用,多发性骨髓瘤的治疗已经有了很大的改善,但依然难以治愈[2]。大多数患者还是不断的在治疗-缓解-复发中循环。 当免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38抗体三类药物都使用过后,也就是常说的“三类暴露”患者,可供选择的治疗方法就十分有限了,目前的标准疗法只有3~5个月的中位无进展生存期和13个月以内的中位总生存期。 B细胞成熟抗原(BCMA)是多发性骨髓瘤细胞上的一个标志物,也是治愈多发性骨髓瘤的一个希望。目前已经有很多在研的BCMA靶向治疗的方法,如治疗性抗体、ADC药物等,但最成功的还是CAR-T疗法。 各种靶向BCMA的方法 Ide-cel就是一个靶向BCMA的CAR-T疗法。在本次III期临床研究共纳入了386名三类暴露多发性骨髓瘤患者,254人被分配接受ide-cel治疗,132人接受目前的标准治疗。Ide-cel组中,249人完成了白细胞分离,由于CAR-T制备失败等原因,225人最终输注了ide-cel。 研究显示,ide-cel组254名患者中,98人完全缓解,83人部分缓解,客观缓解率71%,完全缓解率39%;而标准治疗组132名患者中,只有7人完全缓解,48人部分缓解,客观缓解率42%,完全缓解率5%。 中位随访18.6个月后,两组共有242名患者病情进展或死亡。其中,ide-cel组中位无进展生存期13.3个月,6个月和12个月时的无进展生存率分别达到了73%和55%。而标准治疗组只有4.4个月的中位无进展生存期,40%和30%的6个月和12个月无进展生存率。 相比于目前的标准治疗,ide-cel让三类暴露的多发性骨髓瘤患者病情进展或死亡的风险降低了51%。   Ide-cel的无进展生存曲线显著优于标准疗法 安全性上,ide-cel组和标准治疗组分别有99%和98%的患者报告了不良事件,93%和75%的患者发生了3级或4级不良事件。最常见的不良反应是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。 另外,ide-cel组有88%的患者出现了CAR-T疗法的常见不良反应——细胞因子释放综合征(CRS),但大多较为轻微,只有5%发生了3级或以上的CRS。CAR-T相关的神经毒性也较为少见,发生率15%,只有3%的患者出现了3级或以上的神经毒性。 目前,国内传奇生物也有一款与ide-cel类似的BCMA靶向CAR-T疗法CARVYKTI,近期也刚宣布在III期临床中达到主要终点。期待他们的竞争能让国内的患者用上更便宜的CAR-T。 参考文献: [1]. Rodriguez-Otero P, Ailawadhi S, Arnulf B, et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [2]. Dimopoulos M A, Richardson P, Lonial S. Treatment options for patients with […]

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CAR-T细胞治疗不可盲目追捧,还可能攻击大脑,诱发「帕金森病」!

CAR-T细胞治疗不可盲目追捧,还可能攻击大脑,诱发「帕金森病」!

最近几个月,一条“120万一针的CAR-T疗法让患者癌细胞清零”的消息多次登上热搜,让大家看到了癌症治愈的新希望。详情参考:120万一针“治愈”癌症, 患者癌细胞完全清零出院?  不过,CAR-T这种疗法,主要用于血液肿瘤的治疗,对实体瘤的疗效还需要更多研究。目前,国内外已经有多款CAR-T药物上市,主要针对的也是血液肿瘤,疗效优异,安全性也可控。   不过,作为一种新型的癌症治疗手段,CAR-T疗法还有很多未知,时不时就会带来一些“意想不到”。近日,纽约西奈山伊坎医学院爆出了CAR-T疗法的副作用[1]:一位多发性骨髓瘤患者,在接受靶向BCMA的CAR-T治疗后出现了帕金森病的症状。 这位患者年龄58岁,男性,在2004年时被诊断为多发性骨髓瘤,2015年进展为活动性骨髓瘤。这位患者曾经接受过雷妥昔单抗、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米等多线治疗,但都无效,最终参与了CARTITUDE-1试验[2],接受了靶向BCMA的CAR-T治疗。   一开始,CAR-T疗法对他产生了十分明显的效果。虽然一度出现了发热、低血压和中性粒细胞减少的不良反应,但都通过对症处理得到了缓解,并在治疗后第57天出院。在治疗后第79天,患者被评估为部分缓解,也就是肿瘤大幅度缩小。   然而在治疗后第101天,患者感到非常疲劳。就诊时,医生注意到他步态缓慢,精神运动迟缓。在神经专科评估中,医生发现他出现了右侧肢体轻微震颤等一系列帕金森病的表现。 为帕金森患者特制的防抖勺子(动图)   帕金森病是一种神经退行性疾病,主要表现包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍,目前主要使用左旋多巴等药物治疗,但只能改善症状,无法阻止病情进展,也无法治愈。帕金森病一般与大脑基底核中黑质纹状体多巴胺能神经元的变性坏死有关。   不过在PET检查中,这位患者的黑质纹状体没有显著改变,而是与黑质联系密切的尾状核活性明显降低。他出现帕金森症状的原因与一般的帕金森患者并不相同。   进一步的检查中,医生发现他的血脑屏障出现了功能障碍,脑脊液里有CAR-T细胞,并且活化程度明显高于健康对照的脑脊液T细胞。考虑到尾状核曾被发现有BCMA表达[3],医生怀疑是CAR-T细胞攻击了尾状核,并再次给患者化疗,以清除他体内的CAR-T细胞。   但遗憾的是,在此次化疗后患者出现了严重的中性粒细胞减少和发热,并在开始治疗后第162天因急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭死亡。 患者尾状核活动明显减弱   在患者死亡后,医生对他进行了尸检,发现他的基底核中存在明显的BCMA表达和T细胞浸润,其中尾状核处有局灶性神经胶质增生。这些发现再次证实了他的帕金森症状是CAR-T细胞攻击尾状核引起的。   这位患者的遭遇也并非个例,他所参与的CARTITUDE-1试验中,97名患者里20人出现了神经毒性,5人出现了一系列运动和神经认知相关的不良事件,3人出现了3级及以上的帕金森综合症。另一种同样靶向BCMA的CAR-T产品的说明书上,也提到有患者在治疗后患上了帕金森。   在采访中,论文作者Samir Parekh补充道:“这项研究表明,BCMA靶向的CAR-T疗法至少在一部分患者中可以突破血脑屏障,导致进行性的神经认知和运动障碍。这表明CAR-T治疗虽然对多发性骨髓瘤有效,但需要密切监测神经毒性,尤其是当此类治疗在多发性骨髓瘤患者中得到更广泛的应用时。”     参考文献: [1]. Van Oekelen O,Aleman A, Upadhyaya B, et al. Neurocognitive and hypokinetic movement disorderwith features of parkinsonism after BCMA-targeting CAR-T cell therapy[J].Nature Medicine, 2021: 1-5. [2]. […]

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CAR-T细胞治疗再传捷报,这次是BCMA靶点

CAR-T细胞治疗再传捷报,这次是BCMA靶点

希望象征幸福的青鸟真的给实体瘤患者带来好的结果

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