c-met抑制剂

MET基因是一种原癌基因，编码上皮间充质转化因子（c-Met），是肝细胞生长因子（HGF）的受体。在生理条件下，MET信号通路参与胚胎发育和组织再生等活动，而在肿瘤中，MET通路的激活可以诱导肿瘤的发生、侵袭和转移，非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等多种肿瘤中都常见MET通路的异常激活。   肿瘤中的MET通路变异可以是原发的，即MET变异就是导致细胞癌变的主要原因；也可以是继发的，如EGFR抑制剂、ALK抑制剂治疗过程中都有可能出现MET突变或扩增，导致肿瘤耐药。   而MET信号通路的变异类型也有很多，常见的有MET基因扩增、exon14突变、MET基因重排/融合、MET蛋白过表达、HGF过量分泌等等。不同类型的MET信号通路变异，也会影响MET抑制剂的治疗效果。   国内上市的MET抑制剂 目前在国内上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼四种。 赛沃替尼   赛沃替尼（曾用名沃利替尼）是阿斯利康和和黄医药联合研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂，也是国内首个上市的MET抑制剂，于2021年6月获批用于MET外显子14（MET ex14）跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 在此前的II期临床研究中，61名MET ex14跳变的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者接受赛沃替尼治疗，30人客观缓解，整体ORR 49.2%，中位OS和中位PFS分别为12.5个月和6.9个月。有脑转移的患者中位PFS达到7.0个月[1]。 谷美替尼   谷美替尼是海和药物研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂，2023年3月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究GLORY中，79名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者总体ORR 66%，中位OS 17.3个月，中位PFS 8.5个月[2]。其中13位脑转移患者ORR 85%，5名脑转移灶被选为靶病灶的患者均获得颅内缓解。 伯瑞替尼   伯瑞替尼是鞍石生物研发的高选择性MET抑制剂，2023年11月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究KUNPENG中，52位接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者，整体ORR 75%，中位OS 20.7个月，中位PFS 14.1个月[3]。其中脑转移患者、肝转移患者和高龄患者（75岁以上）的ORR分别为100%、66.7%和85.7%。 特泊替尼   特泊替尼是全球首个上市的MET抑制剂，2020年3月在日本获批，2021年2月又被FDA批准用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2023年12月在中国获批。 在II期研究VISION中，313名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者整体ORR 51.4%，中位缓解持续18.0个月。初治患者和经治患者的中位PFS分别为12.6个月和11.0个月[5]。   国外上市的MET抑制剂 除上述四种已在国内上市的MET抑制剂外，在国外还有一种已上市的MET抑制剂——卡马替尼。 卡马替尼   卡马替尼是FDA批准的首个MET抑制剂，2020年5月获批于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在卡马替尼的II期研究中，MET ex14跳变的初治NSCLC患者ORR 68%，中位缓解持续12.6个月；经治患者ORR 41%，中位缓解持续9.7个月[4]。 而对于MET扩增患者，卡马替尼的治疗效果和拷贝数有关。拷贝数低于10的患者ORR只有7%~12%，而拷贝数为10或更高的患者ORR可达40%（初治）或29%（经治）。   在研MET抑制剂 […]

要点提示 低剂量放疗逆转肿瘤免疫沙漠型和免疫治疗抵抗 新药：食管癌一线治疗！K药在中国获批第8项适应证 这款PI3Kδ抑制剂拟纳入突破性治疗品种 这款c-MET抑制剂拟纳入突破性治疗品种 01 低剂量放疗逆转肿瘤免疫沙漠型和免疫治疗抵抗 开发使肿瘤细胞遭受应激的策略对于增加对免疫治疗的反应至关重要。研究人员报告了小鼠肿瘤的低剂量放疗（LDRT）促进T细胞浸润，并能够以干扰素依赖的方式对免疫联合疗法产生反应。治疗的疗效依赖于调动获得性免疫和先天性免疫，并依赖于具有细胞毒性的CD4 + 和CD8 + T细胞。    研究发表截图   LDRT主要诱导具有细胞毒性的CD4 + 细胞，其中一个亚组表达NKG2D并表现出增殖能力，另一个独特亚组表达NKG2D配体Rae1的活化树突状细胞。研究人员利用这些发现进行了I期临床试验，对免疫沙漠型肿瘤患者给予LDRT、低剂量环磷酰胺和免疫检查点阻断剂。在应答患者中，联合治疗引发了T细胞浸润，主要是具有Th1特征的CD4 + 细胞。   该项研究数据证明：LDRT与免疫治疗的合理联合，能有效治疗低T细胞浸润肿瘤。 02 新药：食管癌一线治疗！K药在中国获批第8项适应证 中国国家药监局（NMPA）最新公示显示，默沙东（MSD）重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab）的新适应证已在中国获批。公开资料显示，这是帕博利珠单抗在中国获批的第8项适应证，用于食管癌一线治疗。 NMPA官网截图   帕博利珠单抗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，提高人体免疫细胞的抗癌反应。自从该肿瘤免疫新药问世以来，已在全球获得批准用于治疗多种癌症类型，包括早前已在中国获批的7项适应证，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌及食管癌二线治疗。 03 这款PI3Kδ抑制剂拟纳入突破性治疗品种 9月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药研发的一款小分子PI3Kδ抑制剂HMPL-689胶囊拟纳入突破性治疗品种，用于单药治疗既往至少接受过二线系统性治疗，且其中至少有一线治疗包含CD20单抗（CD20单抗单药治疗或联合化疗）的复发/难治滤泡性淋巴瘤（FL）患者（病理分级Grade1-3a）。    CDE官网截图   HMPL-689是一种研究性及高选择性小分子PI3Kδ抑制剂。PI3Kδ是B细胞受体（BCR）信号通路中的关键组成部分。在临床前药代动力学研究中，已证实HMPL-689具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率。 04 这款c-MET抑制剂拟纳入突破性治疗品种 CDE官网公示，海和药物c-MET抑制剂拟谷美替尼（SCC244项目）纳入突破性治疗品种。 谷美替尼（SCC244项目）是一种口服强效高选择性c-MET抑制剂，通过与c-MET受体在ATP结合位点结合，阻碍磷酸化过程，从而抑制c-MET胞内酪氨酸激酶的活化，从信号通路上游阻断下游级联反应。此次谷美替尼拟纳入突破性治疗品种，拟定适应证为：具有MET14外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。   参考文献： [1]https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/09/03/2159-8290.CD-21-0003 [2]https://mp.weixin.qq.com/s/avnkuShkJaJ52rGGZnMK9A [3]https://mp.weixin.qq.com/s/HKHCbWXGvsPtiyqgR8gA2w [4] https://mp.weixin.qq.com/s/VwJjnDv85n6XK4l1WrmEbQ