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2023年终盘点(一):MET抑制剂

|2023年12月11日| 浏览:7603

MET基因是一种原癌基因,编码上皮间充质转化因子(c-Met),是肝细胞生长因子(HGF)的受体。在生理条件下,MET信号通路参与胚胎发育和组织再生等活动,而在肿瘤中,MET通路的激活可以诱导肿瘤的发生、侵袭和转移,非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等多种肿瘤中都常见MET通路的异常激活。

 

肿瘤中的MET通路变异可以是原发的,即MET变异就是导致细胞癌变的主要原因;也可以是继发的,如EGFR抑制剂、ALK抑制剂治疗过程中都有可能出现MET突变或扩增,导致肿瘤耐药。

 

而MET信号通路的变异类型也有很多,常见的有MET基因扩增、exon14突变、MET基因重排/融合、MET蛋白过表达、HGF过量分泌等等。不同类型的MET信号通路变异,也会影响MET抑制剂的治疗效果。

 

国内上市的MET抑制剂


目前在国内上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼四种。

赛沃替尼

 

赛沃替尼(曾用名沃利替尼)是阿斯利康和和黄医药联合研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂,也是国内首个上市的MET抑制剂,于2021年6月获批用于MET外显子14(MET ex14)跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。


在此前的II期临床研究中,61名MET ex14跳变的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者接受赛沃替尼治疗,30人客观缓解,整体ORR 49.2%,中位OS和中位PFS分别为12.5个月和6.9个月。有脑转移的患者中位PFS达到7.0个月[1]

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谷美替尼

 

谷美替尼是海和药物研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂,2023年3月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。


在II期研究GLORY中,79名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者总体ORR 66%,中位OS 17.3个月,中位PFS 8.5个月[2]。其中13位脑转移患者ORR 85%,5名脑转移灶被选为靶病灶的患者均获得颅内缓解。

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伯瑞替尼

 

伯瑞替尼是鞍石生物研发的高选择性MET抑制剂,2023年11月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。


在II期研究KUNPENG中,52位接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者,整体ORR 75%,中位OS 20.7个月,中位PFS 14.1个月[3]。其中脑转移患者、肝转移患者和高龄患者(75岁以上)的ORR分别为100%、66.7%和85.7%

特泊替尼

 

特泊替尼是全球首个上市的MET抑制剂,2020年3月在日本获批,2021年2月又被FDA批准用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2023年12月在中国获批。


在II期研究VISION中,313名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者整体ORR 51.4%,中位缓解持续18.0个月。初治患者和经治患者的中位PFS分别为12.6个月和11.0个月[5]

 

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国外上市的MET抑制剂


除上述四种已在国内上市的MET抑制剂外,在国外还有一种已上市的MET抑制剂——卡马替尼。

卡马替尼

 

卡马替尼是FDA批准的首个MET抑制剂,2020年5月获批于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。


在卡马替尼的II期研究中,MET ex14跳变的初治NSCLC患者ORR 68%,中位缓解持续12.6个月;经治患者ORR 41%,中位缓解持续9.7个月[4]

而对于MET扩增患者,卡马替尼的治疗效果和拷贝数有关。拷贝数低于10的患者ORR只有7%~12%,而拷贝数为10或更高的患者ORR可达40%(初治)或29%(经治)

 

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在研MET抑制剂

 

目前在研的MET抑制剂种类繁多,除小分子激酶抑制剂外,还有双特异性抗体、ADC等新型药物。


埃万妥单抗

 

埃万妥单抗是一个双特异性抗体,同时靶向EGFR和MET。它主要用于EGFR突变NSCLC的治疗,已在美国获批用于常规EGFR抑制剂无效的EGFR 20ins突变患者,对奥希替尼耐药的EGFR突变患者也有不错的疗效数据。


而对于MET ex14跳变NSCLC患者,埃万妥单抗在最新的临床数据中获得了33%的ORR。其中,初治患者ORR 56%,既往未使用MET抑制剂的患者ORR 46%,既往使用过MET抑制剂的患者ORR 19%

Telisotuzumab vedotin

 

Telisotuzumab vedotin是一个靶向MET的ADC,在MET抗体上搭载了微管抑制剂vedotin。


在c-MET阳性NSCLC中,Telisotuzumab vedotin非鳞癌患者效果较好,ORR 35.1%,而鳞癌患者的ORR较低[7]。另外,Telisotuzumab vedotin还可与EGFR抑制剂联用,避免MET变异导致的EGFR抑制剂耐药。

ASKC202片和NP-01片

 

ASKC202是一种强效、高选择性的口服小分子c-MET抑制剂,将用于NSCLC、胃癌、肝癌、肠癌等多种癌症的治疗。


NP-01是一种多靶点抑制剂,可抑制KDR、MET、AXL等多种酪氨酸激酶靶点,控制肿瘤血管生成,调控肿瘤微环境,激活免疫系统,多角度提高肿瘤治疗效果。

小  结

 

MET抑制剂在肿瘤靶向治疗中相对来说还是一个较新的领域,目前获批的适应症主要还集中在MET ex14跳变NSCLC,但已经有了一些针对MET扩增、MET过表达等其它类型MET变异,以及胃癌等其它癌种的研究。


目前,多种MET抑制剂的临床试验仍在开展中,正在招募患者,具体招募信息如下,感兴趣的患友可以扫描下图的二维码联系我们咨询:

 

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将来随着ADC、双特异性抗体等更多类型的MET抑制剂投入使用,能受益于MET靶向治疗的患者一定会越来越多。

 

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参考文献:
[1]. Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021, 9(10): 1154-1164.
[2]. Yu Y, Zhou J, Li X, et al. Gumarontinib in patients with non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 1b/2 trial[J]. EClinicalMedicine, 2023, 59.
[3]. Yang J J, Zhang Y, Wu L, et al. 1379P Preliminary results of phase II KUNPENG study of vebreltinib in patients (Pts) with advanced NSCLC harboring c-MET alterations[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S791.
[4]. Wolf J, Seto T, Han J Y, et al. Capmatinib in MET exon 14–mutated or MET-amplified non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(10): 944-957.
[5]. Mazieres J, Paik P K, Garassino M C, et al. Tepotinib Treatment in Patients With MET Exon 14–Skipping Non–Small Cell Lung Cancer: Long-term Follow-up of the VISION Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2023.
[6]. Leighl N, Cho B C, Hiret S, et al. OA21. 04 Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation: Results from the CHRYSALIS Study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S93-S94.
[7]. Camidge D R, Moiseenko F, Cicin I, et al. OA15. 04 telisotuzumab vedotin (teliso-v) monotherapy in patients with previously treated c-met+ advanced non-small cell lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(10): S875.

 

 

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