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要点提示 1. Nat Med：首个CAR-T治疗转移性去势抵抗性前列腺癌临床研究结果公布 2. JCO：BILCAP研究的长期数据和进一步探索性亚组分析数据公开 3. 前沿：抗RANKL抗体关键临床试验达预设终点 4. 新药：MDM2-p53抑制剂获FDA儿童罕见病资格认证 01 Nat Med：首个CAR-T治疗转移性去势抵抗性前列腺癌临床研究结果公布 嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法已显示出有希望的疗效，特别是在血液系统恶性肿瘤中。CAR-T细胞在攻克实体瘤中的一个挑战是免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其特征在于高水平的多种抑制因子，包括转化生长因子（TGF）-β。近日，Nature Medicine发表了一项针对去势抵抗性前列腺癌的CAR-T细胞免疫疗法的人体Ⅰ期试验的结果，而该细胞具有显性负效应TGF-β受体。 研究发表截图   该研究的主要终点是安全性和可行性，而次要终点包括评估CAR-T细胞分布、生物活性和疾病反应。该研究已达到所有预先指定的终点。   研究结果显示，共纳入18名转移性去势抵抗性前列腺癌患者，13名受试者接受了四个剂量水平的治疗。13名患者中有5例发生≥2级细胞因子释放综合征（CRS），有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%，其中1名患者出现大量克隆CAR-T细胞扩增、前列腺特异性抗原（PSA）下降>98%，并在之后死于败血症引起的器官衰竭。   在至少1名患者中观察到相当大的疗效，并在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。检测结果显示，抗 TGF-β CAR-T细胞减少了肿瘤中的TGF-β信号转导。   研究表明，这款抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤是可行的，且总体上是安全的，未来的研究应着眼于多管齐下的方法来对抗TME，以改善患者结局。 02 JCO：BILCAP研究的长期数据和进一步探索性亚组分析数据公开 BILCAP研究是一项多中心的III期临床对照研究，确立了卡培他滨作为可切除胆道癌（BTC）术后患者的辅助治疗标准。3月22日，一项BILCAP研究的长期探索性亚组分析结果在Journal of Clinical上发表，这项结果为之前的分析提供了有力的支持。 研究发表截图 这项随机、对照、多中心的III期研究入组了18岁及以上经组织学证实的胆管癌或肌层浸润性胆囊癌患者，他们在治疗性切除后，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分<2。患者随机（1∶1）接受口服卡培他滨（1250 mg/m2每天两次，在21天周期的第1-14天，共8个周期）或接受观察。主要研究终点是总生存期（OS）。 研究结果显示，2006年3月15日至2014年12月4日期间，共有447名患者入组，被随机分配到卡培他滨组（n＝223）和观察组（n＝224）。截止到2021年1月21日，所有患者的中位随访时间为106个月（95%CI：98-108）。在意向治疗分析中，卡培他滨组患者的中位OS为49.6个月（95%CI：35.1-59.1），而观察组患者为36.1个月（95%CI：29.7-44.2）（调整后的HR＝0.84；95%CI：0.67-1.06）。研究者还进一步描述了切除边缘状态、等级、淋巴结状态和性别的预后影响。 这项研究表明，卡培他滨作为术后辅助化疗时可以改善切除术后BTC患者的OS，应被视为标准治疗。 03 前沿：抗RANKL抗体关键临床研究达预设终点 3月21日，石药集团附属公司津曼特生物的抗RANKL抗体JMT103在治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤的关键临床研究中达到预设终点。基于该研究结果，石药集团已向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了这款1类新药的上市前沟通交流申请。 JMT103是一款创新型全人源抗RANKL（IgG4）单克隆抗体，可通过抑制多核破骨细胞的生成从而阻断多核破骨细胞介导的骨吸收。该候选药已相继在肿瘤骨转移、骨质疏松症/骨量减少、骨巨细胞瘤、恶性肿瘤高钙血症等适应证领域开展了相关临床研究。 04 新药：MDM2-p53抑制剂获FDA儿童罕见病资格认证 3月22日，亚盛医药在研原创新药MDM2-p53抑制剂APG-115（alrizomadlin）获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的儿童罕见病资格认证（RPD），用于治疗神经母细胞瘤。 APG-115是其自主研发的一种口服、高选择性的MDM2-p53抑制剂，对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。目前，APG-115已经在体外和体内神经母细胞瘤模型中证明了单药治疗的抗肿瘤活性，作用机制的明确为该药物治疗神经母细胞瘤的临床探索提供了良好的基础。 参考文献： [1] Narayan, V., et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR-T cells in […]