covid-19

先请教大家一个问题，您认为： 全球COVID-19病死率最低的国家，是哪个？是多低？ 答案是： 新西兰；新西兰的COVID-19总病死率只有0.03%。 （新西兰、不丹和冰岛，是全球COVID-19病死率最低的国家。图源：数据世界） 0.03%的病死率是什么概念呢？ 相对比，根据美国CDC公布的数据[1]，美国季节性流感的病死率约为0.1%。 新西兰的COVID-19病死率远低于流感。 （季节性流感的病死率为0.1% vs. COVID-19的病死率为2.3%。） 根据数据世界的资料，COVID-19疫情早期，病死率一度达到过7.34%，但在2021年一直在2%左右，2022年则持续下降到了2%以下，目前全球COVID-19的病死率是1.32%。 也就是说，目前全球每100例被诊断为COVID-19的病例中，平均就有1.32例死亡；而新西兰仅为0.03例。 【就要较真】应该是“病死率”，而不是“死亡率” （COVID-19病死率的变化。图源：数据世界） 1，新西兰做对了什么， 使得COVID-19的病死率如此低？ 我们根据影响COVID-19病死率的因素逐条分析。 1，年龄。 高龄COVID-19病例的病死率更高。尤其在80岁及以上的高龄人群，一度达到过20%的病死率。 新西兰65岁及以上老年人占该国人口比例的16%（2019年），远高于全球9%的平均水平，亦高于中国的11.5%（2019年）[2]。 显然新西兰COVID-19病死率低并不是因为年龄分布。 2，治疗方案 早期的如地塞米松、瑞德西韦等治疗重症的药物，近期获批的如Paxlovid、单抗等治疗早期轻中症患者以预防发展到重症的治疗。 新西兰目前已经批准了地塞米松（2020年11月16日）、Ronapreve（2021年12月21日）、Paxlovid（2022年3月2日）治疗COVID-19[3]。 Paxlovid是目前降低COVID-19重症/病死极为有效的药物[4]。但目前仍未解决好量产的问题，且在新西兰刚刚获批，仍处于“听说过、没见过”的阶段。 所以总体上治疗方案也不是影响新西兰COVID-19患者预后的重要因素。 3，医疗挤兑 如果发生医疗挤兑，可能导致大量的本可以通过吸氧就能抢救过来的重症患者死亡。 根据新西兰政府网站报告，2022年3月13日，新西兰疫情爆发高峰期，新增14,494例COVID-19病例，只有896人因COVID-19住院[5]。 所以新西兰显然不会出现医疗挤兑，这是降低新冠病死率的有利因素。 （新西兰和中国香港都正在爆发COVID-19疫情。图源；数据世界） 4，病毒减毒 最典型的是Omicron突变株，肺毒性的减弱使得感染者的病死率降低。 新西兰在2021年10月之前一直执行“清零”政策，其后也实行严格的公卫管理；所以在2021年12月之前疫情控制得一直非常好。这一波疫情爆发则由2021年12月开始，被Omicron突变株突破。 目前的研究认为，Omicron突变株感染者的病死率是Delta突变株的1/3-1/2。 但同期发生Omicron突变株感染的香港，死亡率却极高。 显然，新西兰还有一个独有的优势。 （新西兰和香港每百万人口的COVID-19死亡比例（7日平均）。图源：数据世界） 5，疫苗接种 疫苗接种极大地降低了新冠感染者发生重症和病死的几率。 2022年3月10日，Science杂志的一篇文章更是直接给出了新西兰病死率极低的关键原因：新西兰有极高的疫苗接种率、尤其是75岁及以上老年人的疫苗接种率达100%[6]。 接种对了疫苗， 使新西兰笑到最后。 1，选一个好疫苗 2021年2月20日，新西兰批准了mRNA疫苗BNT162b2的使用，该国接种的疫苗几乎都是这一种；直到2021年11月29日，阿斯利康的ADZ1222获批，但也仅用于不能使用BNT162b2 mRNA疫苗的人群[7]。 理由嘛，自然是源于临床试验证实，BNT162b2的预防感染的疫苗效力高达95%，且在后期的临床观察中，该疫苗有效性得到了更充分的验证。 大数据揭秘：到底哪个新冠疫苗更值得信赖？结果令人大吃一惊 2，没有疫苗咋办？ 新西兰优先选了一个BNT162b2，但该疫苗显然没有优先选新西兰。 作为非英美核心圈的新西兰，不仅没能第一时间获得疫苗供应而封闭边境并执行“清零”政策，在后期获得的疫苗也远远不够用。 尤其是2021年秋，Delta突变株具有2倍于原始毒株的传染性和更强的毒力，并造成了第四波疫情。而那时新西兰的完全接种疫苗比例远远低于50%，仍处于很危险的境地。 为此，新西兰开始了疫苗外交。 2021年9月9日，新西兰从西班牙购买了额外的25万剂BNT162b2疫苗。 […]

01 JAMA Oncol：正在接受治疗或接受干细胞移植的癌症患者对COVID-19疫苗具有持久性体液免疫反应 ▎临床问题： 在接受治疗或接受干细胞移植的癌症患者中，对COVID-19疫苗抗体反应的持久性如何？ 接受治疗或接受干细胞移植的癌症患者对COVID-19疫苗的抗体反应的持久性尚不清楚，其可能与感染结果有关。来自JAMA Oncol的一项横断面研究在接受治疗或接受干细胞移植（SCT）的癌症患者中，在6个月内纵向评估抗SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（抗-RBD）和中和抗体（nAb）对COVID-19疫苗的反应。 研究发表截图 ▎研究方案： 这项前瞻性、观察性、纵向横断面研究对453名接受治疗或接受SCT的癌症患者[平均（SD）年龄：60.4岁；253（56%）为女性]进行了研究。在450名患者中，273人（61%）接种了BNT162b2疫苗（辉瑞），160人（36%）接种了mRNA-1273疫苗（莫德纳）， 17人（4%）接种了JNJ-7846735疫苗（强生）。对该部分患者在不同时间点采集了血液样本并进行了对比分析，分别在第一剂mRNA疫苗接种后，以及第二剂疫苗接种后1月、3月和6月。 17例患者接种JNJ-78436735疫苗后2、4和7月也采集了血液样本。对于接受第三剂mRNA疫苗的患者，在第三剂疫苗后30天采集血液样本。研究的主要解决为抗-RBD的几何平均滴度（GMT）；用于人口统计学、疾病和治疗变量分析的GMT率；抗-RBD抗体的中和百分率；抗-RBD和nAb对COVID-19疫苗的反应之间的相关性。 ▎主要发现： 所有患者抗-RBD的GMT在接种之前为1.70（95%CI，1.04-2.85），在第一剂接种后为18.65（95%CI，10.19-34.11），在第二剂接种后1月为470.38（95%CI，322.07-686.99），在第二剂接种后3月为425.80（95%CI，322.24-562.64），在第二剂接种后6月为447.23（95%CI，258.53-773.66），在第三剂接种后为9224.85（95%CI，2423.92-35107.55）。   在第二剂接种后1月203/252名患者（80%）和第二剂接种后3月135/166名患者（81%）中观察到阈值中和率（≥30%）。   抗-RBD与nAb高度相关[Spearman相关系数为0.93（0.92-0.94）；P<0.001]。 在第二剂接种后3月，与女性患者相比，男性抗-RBD滴度更低[GMT率，0.52（95%CI，0.34-0.81）]，与年龄≤50岁的患者相比，年龄>65岁的患者抗-RBD滴度更低[GMT率，0.38（95%CI，0.25-0.57）]，与伴实体瘤患者相比，伴血液系统恶性肿瘤的患者抗-RBD滴度更低[GMT率，0.40（95%CI，0.20-0.81）]。 ▎不足与展望： 综上所述，2剂mRNA疫苗后，抗-RBD滴度在1个月达到峰值，并在接下来的6个月保持稳定。年龄>65岁的患者、男性患者和患有血液恶性肿瘤的患者抗体滴度较低。与初次疫苗疗程相比，第三次接种后的滴度增加了20倍，表明癌症患者有明显的B细胞修复反应。 参考资料： [1]https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2791560 02 JAMA Oncol：全表型关联组分析发现13种遗传性癌症基因致病变异与19种疾病相关 ▎临床问题： 与遗传性癌症基因有关的疾病范围是什么？ 对遗传性癌症综合征相关疾病谱的了解可能会改善患者的疾病诊断和管理，并有助于高危人群的筛查。目前尚不清楚与遗传性癌症基因有关的疾病范围是什么。一项来自JAMA Oncol的全表型组关联研究使用了来自3个群体队列的电子健康记录（EHR）中的遗传性和表型数据，确定了与13个遗传性癌症基因的致病变异型相关的19种新疾病和病症，其中新表型包括肿瘤性和非肿瘤性疾病。 研究发表截图 ▎研究方案： 这项全表型组关联研究使用了3个队列参与者的健康数据，共纳入214020名参与者。电子病历和基因组测序（eMERGEseq）队列从2016年7月16日到2018年2月18日招募了10个美国主要医疗中心的健康个体[n=23544；平均（SD）年龄，47.8（23.7）岁；12611名女性（53.6%）]，通过EHRs平均随访12.7（7.4）年。英国生物库（UKB）队列从2006年3月15日到2010年8月1日招募参与者[n=187234；平均（SD）年龄，56.7（8.1)岁；104055（55.6%）名女性]，平均（SD）随访12.4（1.0）年。 遗传性癌症登记处（HCR）队列从2012年5月1日至2019年12月31日在范德比尔特大学医学中心招募接受临床基因检测的患者[n=3242；平均（SD）年龄，52.5（15.5）岁；2851（87.9%）名女性]，通过EHRs的平均（SD）随访时间为8.8（6.5）年。eMERGEseq和HCR队列中的表型来自对应的EHRs。UKB的表型是来自多种来源的健康相关数据。 ▎主要发现： 总的来说，38个已经建立的基因-癌症关联均可重复，并发现了19个新的关联。 包括以下7个与肿瘤的关联：CHEK2与白血病[优势比（OR），3.81（95%CI，2.64-5.48）]和浆细胞肿瘤[OR，3.12（95%CI，1.84-5.28）]，ATM与胃癌[OR，4.27（95%CI，2.35-7.44）]和胰腺癌[OR，4.44（95%CI，2.66-7.40）]，MUTYH（双亲）与肾癌[OR，32.28（95%CI，6.40-162.73）]，MSH6与膀胱癌[OR，5.63（95%CI，2.75-11.49）]，以及APC与良性肝/肝内胆管肿瘤[OR，52.01（95%CI，14.29-189.29）]。 其余12个与非肿瘤性疾病的关联包括：BRCA1/2与卵巢囊肿[OR，3.15（95%CI，2.22-4.46）和3.12（95%CI，2.36-4.12）]，MEN1与急性胰腺炎[OR，33.45（95%CI，9.25-121.02）]，APC与胃炎和十二指肠炎[OR，4.66（95%CI，2.61-8.33）]，以及PTEN与慢性胃炎[OR，15.68（95%CI，6.01-40.92）]。 ▎不足与展望： 这项对3个大型队列的EHR进行的遗传关联研究结果表明：与遗传性癌症基因相关的新表型可能会促进癌症的早期筛查和治疗。这项研究强调了在基因组医学中使用EHR数据的潜在好处。 参考资料： [1]https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/279155

文章来源：新浪医药   2021年上半年对生物技术来说是历史性的，美国FDA批准治疗阿尔茨海默病的新药，这是一个有争议的决定，将影响深远。多款疫苗和抗体药物帮助控制了COVID-19大流行，同时，针对癌症常见基因驱动因素的首个药物获得了监管批准。   近日，国外生物制药网站BioPharma Dive发布了《2021年下半年值得关注的TOP8关键临床试验》。文章指出，在接下来的6个月左右的时间里，还有更多的药物在等待着重要的临床试验结果。例如，基因编辑的重要时刻即将来临，一种备受关注的抗病毒药物可能会改变COVID-19的治疗方式；2款基因疗法可能给神经疾病患者带来新的希望……以下是对TOP8关键临床试验的介绍。   01 研发公司：默沙东/Ridgeback Biotherapeutics 疾病领域：COVID-19 药物类别：抗病毒药物 临床试验：NCT04575597   默沙东正在与Ridgeback Biotherapeutics合作开发一种名为molnupiravir的抗病毒药物，该药去年从埃默里大学获得了许可。在早期测试中，molnupiravir可帮助近期出现COVID-19症状的患者更快地清除病毒。今年6月，默沙东与美国政府达成了12亿美元的供应协议。   如果试验证明molnupiravir可以保护患者免受COVID-19最坏结果的影响，那么该药可能成为治疗COVID-19的第一种口服药物，并将成为再生元、礼来、Vir生物技术公司静脉注射抗体药物的方便替代品。辉瑞、Atea制药公司与合作伙伴罗氏、诺华与合作伙伴Molecular Partners，也正在临床试验中测试口服疗法。但这些口服疗法的临床进度慢于默沙东，后者预计今年晚些时候获得3期临床试验结果，可能在9月之前。   02 研发公司：Intellia Therapeutics 疾病领域：转甲状腺素蛋白淀粉样变性 药物类别：基因编辑 临床试验：NCT04601051   CRISPR基因编辑在过去一年中取得了重大进展。将CRISPR开发作为一种基因组编辑方法的2位科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和艾曼纽·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）获得了诺贝尔化学奖。   现在，CRISPR的下一个里程碑可能即将到来。由詹妮弗·杜德纳共同创立的Intellia Therapeutics公司将很快公布基因编辑治疗罕见疾病转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis）的早期试验结果，这是一种可能导致心脏和神经损伤的致命性疾病。   与CRISPR和Vertex在体外进行基因编辑的治疗方法不同，Intellia Therapeutics公司的治疗是直接注入血液。这是一种风险更大的方法，因为它涉及直接在体内改变DNA。但这是一种远不那么复杂的过程，如果被证明是安全有效的，将能够大大扩展CRISPR技术的应用范围。   积极的临床结果也将使Intellia Therapeutics成为Alnylam、Ionis、辉瑞的一个潜在竞争对手，这3家公司均有治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的药物上市。Alnylam和Ionis已经证明阻止突变的转甲状腺素蛋白的积累可以帮助治疗疾病。Intellia Therapeutics旨在利用基因编辑来实现同样的目标。   03 研发公司：Arcus Biosciences/吉利德 疾病领域：肺癌 药物类别：单克隆抗体 临床试验：NCT04262856   罗氏和默沙东的早期研究表明，在免疫检查点抑制剂治疗方案中加入抗TIGIT抗体可以提高疗效。吉利德、百时美施贵宝、百济神州、葛兰素史克和其他公司也加入了其中，使TIGIT靶点成为肿瘤学领域最具竞争力的竞赛之一。一些后期试验正在进行中。   TIGIT阻断剂的下一个关键时刻可能即将到来，Arcus Biosciences将公布一项研究的2期结果，该研究正在2药方案和3药方案中对domvanalimab进行测试，每一种方案都涉及一种检查点抑制剂，用于治疗肺癌。这一结果也可能对吉利德产生影响，该公司去年在一个广泛的联盟中获得了Arcus几款药物的许可选择权利，其中包括domvanalimab。但这也可能为涉及TIGIT阻断剂的科学争论提供洞察，因为domvanalimab在晚期癌症测试中的设计与其他一些TIGIT阻断药物不同。   04 […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 Nature Medicine：1名癌症患者接种新冠mRNA疫苗后，出现了细胞因子风暴 The Lancet：二价HPV疫苗诱导的中和抗体的可持续性高于四价疫苗 JAMA Oncol：日本COVID-19大流行期间癌症患者和医护人员SARS-CoV-2抗体状态无明显差异 JCO：接受胸部放射治疗的儿童癌症幸存者乳腺癌风险评估模型助力风险预防 新药：靶向BCMA的双特异性抗体teclistamab获突破性疗法认定用于治疗R/R MM 01 Nature Medicine：1名癌症患者接种新冠mRNA疫苗后，出现了细胞因子风暴 2021年5月26日，Nature Medicine 发表了一项研究，发现了1例长期接受PD-1疗法的结直肠癌患者在接种了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗后，出现了细胞因子风暴（CRS）。   文献发布截图   这名 58 岁男性患者于 2019 年 2 月开始接受抗PD-1单抗的单药治疗，用于治疗其转移性错配修复缺陷型结直肠癌。之后接种BTN162b2（托齐那美兰）-辉瑞BioNTech mRNA COVID-19疫苗5天后发生CRS的病例。   CRS表现为炎症标志物升高、血小板减少、细胞因子水平升高（IFN-γ/IL-2R/IL-18/IL-16/IL-10）和类固醇反应性。本病例中疫苗接种与CRS诊断的密切时间相关性表明CRS是一种疫苗相关的不良事件；PD-1抑制剂是一个潜在的因素。   总体而言，癌症患者需要进一步的前瞻性药效学数据。 02 The Lancet：二价HPV疫苗诱导的中和抗体的可持续性高于四价疫苗 5月31日，The Lancet发布两个随机、双盲、多中心III期试验数据的联合随访分析，分别是PATRICIA（二价，HPV16和18）和FUTURE II（四价，HPV6，11、16和18），观察到两种疫苗的免疫原性的显著差异与其交叉防护效能的差异一致。接种后12年内可检测到保护性HPV疫苗诱导的抗体滴度。   该分析评估了接种后2至12年对HPV6、16和18型的中和抗体浓度（类型特异性血清阳性率），以及对非疫苗HPV 31、33、45、52和58型的交叉中和抗体反应。研究者对来自芬兰的两个HPV疫苗国际、随机、双盲、III期试验的队列数据进行了跟踪分析，分别是PATRICIA和FUTURE II。2002年和2004-05年，16-17岁的芬兰女孩分别参加了两个试验其中一个，并同意在芬兰癌症登记处进行健康登记随访。这些队列还与芬兰产妇队列（FMC）联系起来，FMC收集了几乎所有芬兰孕妇的前三个月血清样本，在长达12年的随访中获得了2046份疫苗接种后血清样本。我们从FUTURE II试验和PATRICIA试验（这些接受者按随访时间排列，并与怀孕次数匹配）的基于FMC的随访中获得血清样本。我们评估了接种后2至12年对HPV6、16和18型的中和抗体浓度（类型特异性血清阳性率），以及对非疫苗HPV 31、33、45、52和58型的交叉中和抗体反应。   文献发布截图   截至2016年12月31日，研究者分析了577份来自四价疫苗接种者和568份来自二价疫苗接种者的血清样本。分析结果如下：    ①在681份首次妊娠血清样本中，在接种疫苗12年后，普遍发现了HPV6、16和18的中和抗体。   ②339名四价疫苗接种者中有51名（15%）在接种后2-12年内没有检测到HPV18中和抗体，而所有342名二价疫苗接种者都有HPV18中和抗体。   […]