dzd9008

最近半年，一款叫DZD9008的肺癌新药可谓万众瞩目，在患者群里传的沸沸扬扬，众多患者非常期待能尽早用上这个新药。 这款万众瞩目的DZD9008到底是什么药呢？它就是迪哲医药自主研发的口服靶向药舒沃替尼片（商品名：舒沃哲®），于2023年8月22日在我国正式获批，近日已在全国各地陆续供货。 舒沃替尼的获批意味着携带EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，如果接受含铂化疗治疗出现疾病进展或不耐受化疗，就可以选择高效低毒且便利的舒沃替尼进行靶向治疗。 舒沃替尼片（商品名：舒沃哲®）外包装 打破EGFR exon20ins新药研发困局，舒沃替尼充分展现“同类最佳”潜质 EGFR exon20ins突变作为原发罕见突变，弗若斯特沙利文数据预测，到2023年中国新发患者数有4.2万人。面对这么多急需有效治疗的患者，既往新药研发却纷纷折戟沉沙，十几年来EGFR exon20ins突变患者一直处于“有靶无药”的尴尬局面。 舒沃替尼之所以万众期待，是因其“高效低毒”，打破了EGFR exon20ins突变治疗瓶颈，且每日口服一次的给药方式更便利，这无疑给EGFR exon20ins突变患者增加了一个有利的抗癌武器，让患者有好药可用、体验高质量生存获益。 ● 高效·舒沃替尼显著缩瘤，超9成患者肿瘤缩小，更多患者获益 中国注册临床研究“悟空6”研究结果显示舒沃替尼针对经治的EGFR exon20ins突变患者客观缓解率（ORR）达60.8%，意味着有超6成患者肿瘤明显缩小，肿瘤负荷明显降低、临床症状和生活质量有机会得到极大改善。 更值得一提的是，舒沃替尼是目前唯一将经治的EGFR exon20ins突变患者ORR提升至50%以上的新药，打破既往治疗天花板，充分展现“同类最佳”潜质。 实际上，“悟空6”研究中实现靶病灶缩小的患者比例更是超过90%，意味着超过90%的患者实现了不同程度的肿瘤缩小。 当患者和家属看到不断长大的肿瘤终于被控制住，相信一定会感到欣慰与开心，在对抗癌症的道路上看到了希望，这无疑也会是一剂强心针，让患者更有信心接受后续治疗。 图：“悟空6”研究患者肿瘤大小变化瀑布图 ● 低毒·舒沃替尼安全性高，每日口服一次，更好用药体验 EGFR exon20ins突变靶向药研制难点除了要有高疗效外还要有低毒性，舒沃替尼不仅疗效显著，在安全性上也表现良好。 “悟空6”研究结果显示舒沃替尼绝大多数不良反应都是1-2级，临床可管理可恢复，并不影响正常生活和用药，让患者在治疗期间可以享受更好的生活。同时，舒沃替尼毒性低也体现在较同类产品更低停药率这一特点上，这意味着绝大多数患者可以耐受舒沃替尼治疗，而持续用药才能让患者获得最佳治疗效果。 除此之外，舒沃替尼作为口服片剂，每日口服一次的给药方式，让治疗更方便。 进军EGFR exon20ins突变一线治疗，再现“同类最佳”潜质，有望让患者尽早获益 EGFR exon20ins作为原发驱动基因突变，晚期一线治疗尚无有效的靶向治疗药物，临床上常用的化疗联合其他药物方案疗效仍然有限。最新数据显示，舒沃替尼单药（300mg，每日一次）一线治疗EGFR exon20ins突变患者，最佳ORR高达77.8%，且耐受性良好。截至目前，这一结果也是“EGFR exon20ins突变一线治疗”ORR最佳记录，再次展现“高效低毒·同类最佳”潜质。 目前舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变非小细胞肺癌的关键性研究（悟空28）正在国内外加速开展，期待这一研究取得成功，让更多EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者能尽早接受更高效低毒的治疗方案，享受高质量的生存获益。 攻克EGFR敏感突变耐药难题，有望为更多EGFR阳性患者带来治疗新选择 舒沃替尼不仅致力于解决EGFR exon20ins突变治疗难题，也在积极尝试攻克一直困扰着患者的EGFR敏感突变靶向治疗耐药难题。 舒沃替尼国内外I/II期临床研究汇总分析显示：在既往标准治疗失败的EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者中，至少一半患者参与研究之前已经接受过5种以上治疗方案，即使这样的情况下，舒沃替尼单药治疗的中位无进展生存期（PFS）接近6个月，这意味着舒沃替尼有望给EGFR-TKI治疗失败患者提供新的治疗希望。 目前，临床针对靶向治疗耐药的EGFR敏感突变患者没有达成共识的治疗方案，舒沃替尼积极破解靶向治疗耐药难题，多项临床研究正在进行，希望能给患者增加一种有效的治疗选择。 总  结 “高效低毒”的舒沃替尼不负众望，让EGFR exon20ins突变患者多了一种更好的治疗选择。同时，每日口服一次的便利服药方式，也能让患者在整个治疗过程中体验高质量生活带来的诸多好处。 随着舒沃替尼在EGFR exon20ins突变一线治疗和EGFR敏感突变靶向治疗耐药领域的研究数据不断积累，有望为更多EGFR突变阳性NSCLC患者带来治疗希望和新选择。目前，舒沃替尼已经获批上市并在全国各地陆续供货，期待能帮助到有需求的患者早日接受到这一好药的治疗！   “舒心在沃”患者援助项目 舒沃替尼获批上市这一振奋人心的消息，让我们看到了治疗的新曙光。除此之外，咚咚还为大家带来了一个重磅好消息：符合条件的非小细胞肺癌患者，可以通过“舒心在沃”微信公众号申请援助药品，该项目将进一步帮助更多患者接受好药治疗。 如需了解舒沃替尼购买信息及患者援助项目政策，可拨打以下咨询热线： 迪哲医药热线电话：400-602-8519（工作时间：周一至周五9:00-17:00） “舒心在沃”热线电话：400-696-6780（工作时间：周一至周五9:30-18:00）     参考资料： [1]. […]

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变，而对于预后较差的EGFR 20 ins插入突变，因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主，疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年，FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab，新药mobocertinib申请也获得FDA优先审评。本月27日，迪哲医药的DZD9008肺癌获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞！ 此前在2020年12月，DZD9008曾被CDE授予“突破性治疗药物品种”。在2021年ASCO大会上一款来自江苏迪哲药业研发的国产药，DZD9008让大家眼前一亮，其是一款针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物。 共纳入97 例既往接受过TKI治疗的EGFR or HER2 20ins突变的NSCLC患者。接受DZD9008 的剂量为 50 mg- 400 mg, 每日一次治疗。 其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。 56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），疾病控制率(DCR)为90.3%（28/31）。 此外DZD9008治疗20ins不同位点的插入突变，疗效也不太一样，其中针对D770-N771的插入突变，疗效最高，ORR为60%，DCR为90%。 期待中国早日迎来20ins靶向药物，为我国患者带来更好的生存预后！ amivantamab首战20ins， 奥希耐药也不在话下 Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，2021年5月21日被FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR20ins的NSCLC患者，成为FDA批准的首个针对于20ins的药物。改变了对于EGFR 20ins只能用铂类化疗为主的局面。 该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR为）36%，中位缓解时间（DoR）为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，只在10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 与此同时，在一项I期临床研究（NCT02609776）中表明，JNJ6372强势挑战奥希替尼耐药获希望！ 本实验共纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。单药的疗效虽令人欣喜但还是有待提升，因此后续又开展了JNJ-6372联合三代TKI的联合用药。 据2020年ESMO年会报道了JNJ-372（1400mg）+拉泽替尼（240mg）治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%（CR1例，PR15例）。中位随访8.2个月，发现44%的患者仍在接受治疗，69％的肺癌患者持续反应，中位反应持续时间尚未达到（NR），中位无进展生存期（mPFS）为4.9 个月。 去年ASCO 大会又进一步公布了其生物标记物分析结果，29例患者经NGS评估，44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者，其中8例（47%）有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知，但8例（29%）对治疗有反应，其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制（无应答）。 Mobocertinib首款口服， DCR可达78%！ Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2021年7月7日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。在美国于 2021 年 4 月获得 FDA 授予优先审评资格。 在美国、中国提交的NDA申请均是基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究（NCT02716116）。本次试验共纳入114名患者，他们均接受过铂类预处理，患者每天一次接受 160 […]

近年来，随着“精准医疗”概念的落地，就非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗而言，临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高，目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益，但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。 2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入（EGFRex20ins）NSCLC的诊疗相关进展，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型，大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中，EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右，发生率仅次于EGFR EX 19 del（46%）和EGFR L858R（38%）[2]。 图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率 EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]。 目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言，国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想：   第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼（客观缓解率[ORR]，8%-27%；中位无进展生存期[mPFS]＜3个月）[3] 第二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR，8.7%；mPFS，2.7个月）[4] 第三代EGFR-TKI：奥希替尼80mg（ORR，5%；mPFS，3.6个月）[5] 并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示，EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变（EGFR EX 19 del和EGFR L858R）患者总生存率（OS）和PFS均更低[6]。 图2：真实世界研究数据 EGFRex20ins——检测至关重要   对于携带罕见突变的NSCLC而言，驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻，但由于EGFRex20ins的异质性较高，传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%，因此第二代基因测序（NGS）对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]。 在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况，对于无法进行NGS的情况，微滴式数字多聚酶链式反应（ddPCR）是一种简单、高效、经济的替代手段[8]。 除此之外，由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况，因此以循环游离DNA（cfDNA）等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。 EGFRex20ins——新治疗手段   目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案，EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib（TAK-788；EGFR/HER2 Exon20ins TKI ）、奥希替尼（第三代EGFR-TKI）、DZD9008（EGFR/HER2 Exon20ins TKI）、Amivantamab（EGFR、MET双特异性抗体）、波齐替尼 （EGFR/HER2/HER4 TKI）、CLN-081（EGFR广谱TKI）等[10,11]。 一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI（阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼）与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示，EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求，分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合，更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]。 波齐替尼   ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者，其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。 图3：ZENITH 20研究设计 ZENITH 20研究队列3（EGFR-TKI初治患者）结果显示，接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8（95%CI，18.4%-39.1%），疾病控制率（DCR）为86.1%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.5个月，mPFS为7.2个月[13]。 图4：ZENITH 20研究队列3数据 […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占所有肺癌的85％，其中EGFR 20ins患者占转移性NSCLC的1-2％，除此之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感。这一治疗格局随着mobocertinib的上市，得到了改变！患者临床治疗不在受限！为广大患者带来了新的选择与希望！ 2021年9月15日，美国食品药物管理局（FDA）批准了武田制药的mobocertinib上市申请，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作为EGFR 20ins第二款获批药物，可以说是众望所归！ 该决定是基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。 试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计，纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 名患者之前接受过铂类治疗。 在研究的第二部分，即扩展阶段，在以下 7 个队列中以 160 毫克的日剂量对莫博替尼进行了评估： 队列 1（n = 22）：既往接受过铂类治疗、患有难治性EGFR外显子 20 插入阳性疾病且没有活动性、可测量的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者； 队列 2：患有难治性疾病和HER2外显子 20 插入或点突变且没有活动性、可测量的 CNS 转移的患者； 队列 3：患有难治性疾病和EGFR或HER2外显子 20 插入或点突变以及可测量的活动性 CNS 转移的患者； 队列 4：初治患者或患有其他EGFR突变（有或没有T790突变、罕见EGFR突变）的难治性疾病患者； 队列 5：先前对 EGFR […]