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改变肺癌EGFR 20ins治疗现状丨DZD9008虎虎生威,DCR可达90%?

|2022年02月09日| 浏览:1913

表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点,特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变,而对于预后较差的EGFR 20 ins插入突变,因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感,被称之为“难治突变”。一线治疗主要以铂类化疗为主,疗效有限且后续如何治疗也一直是临床悬而未决的热点问题。今年,FDA批准首个20ins靶向药——amivantamab,新药mobocertinib申请也获得FDA优先审评。本月27日,迪哲医药的DZD9008肺癌获得美国FDA突破性疗法认定,用于治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞!

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此前在2020年12月,DZD9008曾被CDE授予“突破性治疗药物品种”。在2021年ASCO大会上一款来自江苏迪哲药业研发的国产药,DZD9008让大家眼前一亮,其是一款针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物。

共纳入97 例既往接受过TKI治疗的EGFR or HER2 20ins突变的NSCLC患者。接受DZD9008 的剂量为 50 mg- 400 mg, 每日一次治疗。

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其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg,常见的3级不良反应为腹泻(5.2%)和皮疹(1%)。

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56例患者(42.9%的患者脑转移)接受了疗效评估。当RP2D剂量为每日一次300mg时,ORR为48.4%(15/31),疾病控制率(DCR)为90.3%(28/31)。

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此外DZD9008治疗20ins不同位点的插入突变,疗效也不太一样,其中针对D770-N771的插入突变,疗效最高,ORR为60%,DCR为90%。

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期待中国早日迎来20ins靶向药物,为我国患者带来更好的生存预后!

amivantamab首战20ins,

奥希耐药也不在话下

Amivantamab(JNJ-61186372)是靶向EGFR和cMet的双特异抗体,属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物,2021年5月21日被FDA批准上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR20ins的NSCLC患者,成为FDA批准的首个针对于20ins的药物。改变了对于EGFR 20ins只能用铂类化疗为主的局面。

该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果,该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者,中位随访9.7个月后,客观缓解率(ORR)为40%,其中完全缓解率(CR)为4%,部分缓解率(PR为)36%,中位缓解时间(DoR)为11.1个月。临床获益率(定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定)为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说,疗效非常有限,只在10%以下。目前,Amivantamab联合化疗(培美曲塞+卡铂)一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON(NCT04538664)正在进行,这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。

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与此同时,在一项I期临床研究(NCT02609776)中表明,JNJ6372强势挑战奥希替尼耐药获希望!

本实验共纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者,结果显示,58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%,16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变,3例MET扩增,5例其它耐药机制(非EGFR耐药突变或MET扩增)。单药的疗效虽令人欣喜但还是有待提升,因此后续又开展了JNJ-6372联合三代TKI的联合用药。

据2020年ESMO年会报道了JNJ-372(1400mg)+拉泽替尼(240mg)治疗45例奥希替尼治疗复发的患者的研究,其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的ORR为36%(CR1例,PR15例)。中位随访8.2个月,发现44%的患者仍在接受治疗,69%的肺癌患者持续反应,中位反应持续时间尚未达到(NR),中位无进展生存期(mPFS)为4.9 个月。

去年ASCO 大会又进一步公布了其生物标记物分析结果,29例患者经NGS评估,44例患者行ctDNA评估。基因检测确定了17例生物标志物阳性患者,其中8例(47%)有反应。其余 28 例患者中有18例患者的耐药机制未知,但8例(29%)对治疗有反应,其余10例患者属于非EGFR/MET耐药机制(无应答)。

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Mobocertinib首款口服,

DCR可达78%!

Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2021年7月7日 ,国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)正式受理武田制药的创新药物mobocertinib(TAK-788)的上市申请(NDA),用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。在美国于 2021 年 4 月获得 FDA 授予优先审评资格。

在美国、中国提交的NDA申请均是基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究(NCT02716116)。本次试验共纳入114名患者,他们均接受过铂类预处理,患者每天一次接受 160 mg剂量的mobocertinib。在 2021 年 ASCO 年会上公布的更新数据表明,患者的客观缓解率(ORR)为28%,疾病控制率(DCR)为78% ,中位缓解持续时间(DoR)为 17.5 个月,中位无进展生存期(PFS)为 7.3 个月,中位总生存期(OS)为 24 个月。

Poziotinib,

一线治疗DCR为86.1%

Poziotinib(波奇替尼)是一种针对罕见EGFR和HER2外显子20插入突变的新型靶向药,ZENITH20 Ⅱ期试验正在评估波奇替尼单药治疗20ins的疗效,试验共纳入了EGFR患者50名(n=50)和 HER2 20ins患者13名(n=13)的非小细胞肺癌型患者,每日口服16mg波奇替尼,EGFR组和HER2组的大多数患者既往接受过铂类化疗、TKI治疗或PD-1/PD-L1治疗(54%和62%)。ZENITH20 2期试验最新的研究数据显示,中位随访时间为9.2个月。在79例未接受过治疗的EGFR 20ins突变的转移性NSCLC患者患者中,有12例仍在接受该药物治疗,22名患者使用poziotinib达到了缓解,相当于总缓解率(ORR)为27.8%,疾病控制率(DCR)为86.1%。

 

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