gedatolisib

文章来源：汝爱一生   CDK4/6抑制剂是乳腺癌治疗领域最热门的靶向药之一，开辟了乳腺癌治疗的新时代。但是CDK4/6抑制剂也难逃靶向药耐药的宿命，而明确CDK4/6抑制剂的耐药机制，将有助于设计新的治疗策略。 CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换。CDK4/6抑制剂耐药机制大致可以分为两类，细胞周期特异性机制和细胞周期非特异性机制。细胞周期特异性机制包括参与细胞周期调控的多种因素，细胞周期非特异性机制则包括细胞周期上游的各种因子过表达，其中就涉及PI3K/mTOR通路的激活。 PI3K / mTOR抑制剂：Gedatolisib PI3K / mTOR抑制剂：Gedatolisib Gedatolisib是一种高度有效的、可逆的双重抑制剂，靶向PI3K和mTOR。目前，Gedatolisib正在临床开发中，用于治疗ER + / HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。根据1b期研究宣布的早期结果，Gedatolisib加上palbociclib联合内分泌疗法对ER + / HER2晚期或转移性乳腺癌患者具有耐受性和初步疗效。这种新的治疗转移性ER+/HER2-乳腺癌的策略通过将Gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合，实现部分/完全阻断内分泌治疗产生的抗性。  Gedatolisib联合哌柏西利初显成效 Gedatolisib联合哌柏西利初显成效 这项多中心，非随机，开放标签的1b B2151009期临床试验（NCT02684032）旨在招募141名患者，预计完成日期为2022年6月。主要研究终点是观察患者在剂量扩大部分的ORR，次要终点包括肿瘤反应，反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。纳入研究的患者必须是女性且年满18岁，必须患有ER+/HER2-乳腺癌。 该研究由6组组成。在实验性来曲唑（Femara）队列中，患者每4周一个周期，每周接受Gedatolisib，180mg；Palbociclib（Ibrance）起始剂量为每天125 mg，每三周停一周；患者同样每天接受2.5mg的来曲唑治疗。在实验性氟维司群（Faslodex）队列中，患者接受了gedatolisib和palbociclib的相同组合，但在每28天中的第1、15和28天，患者同样也接受了500 mg氟维司群。其余四个组在剂量扩展阶段也是相同的组合。 在2021年1月11日初步1b期数据截止期，该实验中的6个剂量扩展组中的其中1组招募了103名患者。在这103例患者中，有88例患者可被评估缓解，客观缓解率（ORR）为60％，观察到的临床受益率（CBR）为75％，这被定义为至少24周内的客观反应或疾病稳定。  此外，在数据截止日期之后，有22名患者继续与其他研究药物合用gedatolisib。在这22例患者中，有17例接受了2年以上的研究治疗。 总体而言，gedatolisib的耐受性良好，大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1级或2级。口腔炎和皮疹是与该药物相关的最常见的TRAE。有10％的患者停用Gedatolisib。 “我们正在进行的1b期乳腺癌试验中有关gedatolisib的初步数据使我们感到非常鼓舞。”Celcuity首席执行官兼联合创始人布莱恩·沙利文（Brian Sullivan）在新闻稿中说道，“由于需要一种可以解决内分泌治疗耐药性的治疗方案，因此其强劲的应答率和观察到的耐受性尤其令人信服。我们期待在2021年的未来医学会议上分享这项研究的其他数据。” 展望 展望 内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段。随着内分泌治疗的发展，耐药成为亟待解决的问题。近年来，大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制，已有不少靶向治疗新药临床研究取得成功。gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合的初步研究数据令人鼓舞，期待gedatolisib的后续研究成果。这种治疗通路或将成为解救乳腺癌内分泌治疗的新策略。   参考资料 https://www.targetedonc.com/view/sacituzumab-govitecan-granted-regular-fda-approval-for-mtnbc