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了解免疫治疗相关不良反应,做好处理应对

了解免疫治疗相关不良反应,做好处理应对

免疫检查点抑制剂是现今备受关注的肿瘤治疗新方法,其拓宽了肿瘤传统治疗的边界,开启了肿瘤免疫治疗的新时代。近年来,已经获批的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂、PD-1单抗、PD-L1单抗,在多种恶性肿瘤中取得令人瞩目的临床疗效,成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后的重要手段。与此同时,这些药物不可避免地带来irAEs[1]。 随着免疫治疗在临床上的广泛应用,irAEs日益获得关注,但临床实践中对irAEs的管理有待进一步加强,本文将为大家简单普及一下免疫检查点抑制剂的irAEs及其管理。 揭秘irAEs的 发生机制、发生部位和发生率 目前,irAEs的发病机制仍未完全阐明,一些可能的机制包括:活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体的水平升高、炎症细胞因子的水平升高、补体介导的炎症反应增加。不同免疫检查点抑制剂产生毒性机制有所不同,阻断CTLA-4通路的irAEs通常为多系统多器官自身免疫性疾病,阻断PD-1通路的irAEs多为器官特异性自身免疫性疾病。 irAEs与自身免疫性疾病类似,可见于各个器官/组织。最常发生的irAEs主要累及皮肤、肠道、内分泌器官和肝脏,而心脏、肾脏、神经、眼的irAEs相对少见。大多数irAEs为轻到中度,但也有约10%的严重或危及生命的irAEs,其中2%的患者会出现死亡[2]。 解读irAEs的特点 相比于化疗,免疫治疗出现不良事件的时间较晚、持续时间较长[3]。irAEs的类型与传统化疗的不良事件类型明显不同,irAEs主要表现在皮肤、消化道、内分泌,而化疗的不良反应更多表现在消化道与血液毒性[4]。不同瘤种患者接受免疫治疗后的irAEs类型不同,例如黑色素瘤患者的胃肠道和皮肤的不良事件发生率更高;与非小细胞肺癌(NSCLC)相比,肺炎的发生率较低[5]。 不同类型的免疫检查点抑制剂的irAEs发生率不同,总体上,CTLA-4抑制剂的irAEs发生率最高,PD-1单抗次之,PD-L1单抗最低[6]。关于irAEs的常见类型,以PD-L1单抗度伐利尤单抗为例,在治疗过程中较为熟悉的irAEs有:腹泻/结肠炎和肠穿孔、肺感染性肺炎/间质性肺炎、肝炎、肾炎,容易忽视的irAEs有:内分泌病、胰腺炎、皮疹/皮炎,不易觉察/诊断的irAEs有:肌炎/多发性肌炎、神经病变/神经肌肉毒性,后果可能严重的irAEs是心肌炎。Ⅲ期PACIFIC研究证实,度伐利尤单抗在治疗不可切除NSCLC过程中的安全性良好,3-4级irAE发生率为3.4%[7]。 如何有效管理irAEs? 面对irAEs,早识别和早治疗是关键。在开始免疫治疗之前,医生会评估患者发生irAEs的易感性,并进行irAEs相关的患者教育。目前已有多项国内外指南颁布用于指导irAEs管理,医生可根据毒性程度选择治疗策略。中国临床肿瘤学会(CSCO)颁布的免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南将毒性分为五个级别:G1(轻度毒性)、G2(中度毒性)、G3(重度毒性)、G4(危及生命的毒性)、G5(与毒性相关的死亡)[8]。毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素,医生还可根据irAEs的严重程度,判断免疫治疗是否需暂停或永久停用。 免疫治疗作用机制复杂、涉及环节众多,不同类型药物及不同脏器的不良反应发生早晚不一,涉及专业广、全程管理时间跨度大,组建多学科团队(MDT)是目前的发展趋势。MDT诊疗通过对irAEs多维度的讨论和分析,可尽早确立诊断、制定合理的诊疗路径和策略,提高诊断和治疗效率,改善患者预后和生活质量[9]。 总结与展望 总的来说,我们不仅需要关注免疫治疗的疗效,对不良反应也要予以重视,掌握常见种类、分级、诊断及治疗管理方法,做到早诊断早治疗,将不良反应控制在低级别,降低危险,改善预后。大多数irAEs通过早期足量激素治疗是可逆的,有效控制病情后激素可逐渐减量至完全停用[10]。 随着研究的深入,期待未来能够通过生物标志物预测irAEs的发生人群,并通过个体化的治疗,达到减轻患者不良反应并延长患者生存的目标。   参考文献: [1].周毅,孙建国.肿瘤免疫治疗引起免疫相关不良反应的若干思考[J].医药导报,2019,38(08):1003-1007. [2].Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016;27(4):559-574. [3].Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: […]

半夏
再添新证据!肝癌患者免疫治疗不良反应越大,累及器官数量越多,疗效越好!

再添新证据!肝癌患者免疫治疗不良反应越大,累及器官数量越多,疗效越好!

通过上调免疫系统,免疫治疗可导致炎症副作用,这些副作用统称为免疫相关不良事件(irAEs)。irAEs的发生与免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效之间的关系已经进行过多项研究。最近的研究表明,在接受ICI治疗的其他实体恶性肿瘤(即晚期黑色素瘤)患者中,两者之间表现为正相关。目前还不清楚irAEs的严重程度、irAEs的特定部位或累及的器官系统数量是否与ICI的疗效有关。     此外,irAEs通常用全身皮质类固醇治疗。有人担心它们的使用会对结果产生不利影响,因为它会抵消免疫刺激药物的作用。一项荟萃分析和系统综述表明,全身皮质激素的使用与临床结局之间存在负相关关系。本研究旨在描述aHCC患者中irAE的发生率、发病时间和预测因素,它们与aHCC患者中ICI的生存和疗效的关系,以及使用全身皮质类固醇治疗irAE是否与ICI疗效的降低相关。 这是一项回顾性队列研究,168例患者被纳入本研究,中位随访时间为25.1个月(95% CI: 22.3~35.4个月)。50.0%有大血管侵犯,65.5%有肝外转移。45.2%的患者AFP≥400μg/L。82.7%的患者接受单一免疫治疗,而17.3%的患者接受联合免疫治疗。接受联合治疗的患者比接受ICI单药治疗的患者更有可能经历3级irAE (31.0 vs. 10.8%,p = 0.009)。 irAE的发病率和发病时间 97例(57.7%)患者为全级irAE,24例(14.3%)≥3级irAE。最常见的全级irAEs是皮肤科(79,47%)、肝胆(24,14.3%)和内分泌(16,9.5%);最常见的≥3级irAE为肝胆(12,7.1%)、胃肠道(5,3.0%)和肺炎(4,2.4%)。肝胆irAE的中位发病时间最短(3.9周),肺炎的中位发病时间最长(43.3周)。 irAE的出现与客观反应率(ORR) 与无irAE患者相比,全级irAE患者的ORR (27.8% vs. 11.3%, p = 0.009)和DCR (67.0% vs. 28.2%, p<0.001)显著升高。irAE等级≥3、irAE等级为1~2级、无irAE的患者的ORR分别为50.0%、20.5%和11.3% (p<0.001);DCR分别为分别为87.5%、60.3%和28.2% (p < 0.001)。 irAE的出现与生存期 与无irAEs患者相比,全级irAEs患者的中位无进展生存期(PFS)更长(5.5个月 vs. 1.3个月,p<0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位无进展生存期为8.5个月 vs 3.6个月vs 1.3个月(p<0.001);累及≥2个系统irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为10.1个月 vs 2.8个月vs 1.3个月(p < 0.001)。 与无irAEs患者相比,全级irAEs患者的中位总生存期(OS)更长(16.2个月vs. 4.6个月,p < 0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位总生存期为26.9个月 vs 14个月vs 4.6个月(p<0.001);累及≥2个irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为20.7个月 vs 13.9个月vs 4.6个月(p < […]

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