通过上调免疫系统，免疫治疗可导致炎症副作用，这些副作用统称为免疫相关不良事件(irAEs)。irAEs的发生与免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效之间的关系已经进行过多项研究。最近的研究表明，在接受ICI治疗的其他实体恶性肿瘤(即晚期黑色素瘤)患者中，两者之间表现为正相关。目前还不清楚irAEs的严重程度、irAEs的特定部位或累及的器官系统数量是否与ICI的疗效有关。
此外，irAEs通常用全身皮质类固醇治疗。有人担心它们的使用会对结果产生不利影响，因为它会抵消免疫刺激药物的作用。一项荟萃分析和系统综述表明，全身皮质激素的使用与临床结局之间存在负相关关系。本研究旨在描述aHCC患者中irAE的发生率、发病时间和预测因素，它们与aHCC患者中ICI的生存和疗效的关系，以及使用全身皮质类固醇治疗irAE是否与ICI疗效的降低相关。
这是一项回顾性队列研究，168例患者被纳入本研究，中位随访时间为25.1个月(95% CI: 22.3~35.4个月)。50.0%有大血管侵犯，65.5%有肝外转移。45.2%的患者AFP≥400μg/L。82.7%的患者接受单一免疫治疗，而17.3%的患者接受联合免疫治疗。接受联合治疗的患者比接受ICI单药治疗的患者更有可能经历3级irAE (31.0 vs. 10.8%，p = 0.009)。
97例(57.7%)患者为全级irAE，24例(14.3%)≥3级irAE。最常见的全级irAEs是皮肤科(79,47%)、肝胆(24,14.3%)和内分泌(16,9.5%)；最常见的≥3级irAE为肝胆(12,7.1%)、胃肠道(5,3.0%)和肺炎(4,2.4%)。肝胆irAE的中位发病时间最短(3.9周)，肺炎的中位发病时间最长(43.3周)。
与无irAE患者相比，全级irAE患者的ORR (27.8% vs. 11.3%， p = 0.009)和DCR (67.0% vs. 28.2%， p<0.001)显著升高。irAE等级≥3、irAE等级为1~2级、无irAE的患者的ORR分别为50.0%、20.5%和11.3% (p<0.001)；DCR分别为分别为87.5%、60.3%和28.2% (p < 0.001)。
与无irAEs患者相比，全级irAEs患者的中位无进展生存期(PFS)更长(5.5个月 vs. 1.3个月，p<0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位无进展生存期为8.5个月 vs 3.6个月vs 1.3个月(p<0.001)；累及≥2个系统irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为10.1个月 vs 2.8个月vs 1.3个月(p < 0.001)。
与无irAEs患者相比，全级irAEs患者的中位总生存期(OS)更长(16.2个月vs. 4.6个月，p < 0.001)。irAE分级≥3级、irAE分级1-2级和无irAE患者的中位总生存期为26.9个月 vs 14个月vs 4.6个月(p<0.001)；累及≥2个irAE与1个 irAE与无irAE患者的中位无进展生存期(PFS)为20.7个月 vs 13.9个月vs 4.6个月(p < 0.001)。
27例(16.1%)患者接受了全身类固醇治疗。分别有10例(37.0%)、11例(40.7%)和6例(22.2%)患者口服等效强的松龙≤0.5 mg/kg、>0.5 mg/kg和静脉注射全身类固醇。2例(7.4%)接受辅助免疫抑制剂治疗(1例接受环孢素，另1例接受抗肿瘤坏死因子单克隆抗体)。全身类固醇治疗的中位持续时间为59天，5例(18.5%)接受了多个疗程的全身类固醇治疗。
在irAE患者中，接受系统类固醇治疗的患者与未接受系统类固醇治疗的患者相比，无进展生存期有延长的趋势(9.9个月vs 3.4个月，p = 0.238)，在OS中观察到同样的趋势(20.7个月 vs 14.3个月，p=0.068)。全身类固醇起始剂量对PFS或OS无影响，然而，全身类固醇的持续时间有影响：与接受治疗≥60天的患者相比，接受全身类固醇治疗<60天的患者的PFS和OS分别较长。
这一研究表明，在使用ICI治疗的aHCC患者中，全级irAEs的存在可能是一个潜在的预后生物标志物。与无irAEs的患者相比，经历多个系统(2个或更多系统)和更严重的raes的患者ORR、DCR明显更高，PFS和OS更长。在发生irAEs的患者中，使用全身皮质类固醇治疗irAEs对PFS和OS没有不利影响。
irAE作为aHCC患者ICI疗效的潜在预测生物标志物的存在。在本研究中，经历了irAEs的患者有更好的OS(16.2个月vs. 4.6个月)、PFS(5.5个月vs. 1.3个月)、ORR (27.8% vs. 11.3%)和DCR (67.0% vs. 28.2%)。越来越多的证据表明，在NSCLC、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈部癌和胃肠道癌患者中，irAE与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效相关。在转移性黑色素瘤中也有研究表明，irAE与CTLA-4抑制剂的疗效有关。目前尚无研究描述接受联合免疫治疗患者的这种相关性，而我们的研究表明，接受联合免疫治疗或免疫治疗联合TKI或血管内皮生长因子抑制剂的患者可能也存在这种相关性。
从机制上讲，经历更高级别irAE的患者应该有更高的T细胞活性，因此比经历更低级别irAE的患者可获得更好的抗肿瘤结果。我们的研究似乎支持了这一假设，因为≥3级irAE的患者有明显更长的OS、PFS和更高的ORR和DCR。同样地可以推断，在多个部位经历了irAE的患者会有更大的T细胞活性，从而获得更好的抗肿瘤效果。我们的研究表明，与涉及较少部位或没有涉及irAE部位的患者相比，具有更多部位irAE的患者具有更长的无进展生存期(≥2 irAE: 10.1个月vs. 1 irAE: 2.8个月vs. 0 irAE: 1.3个月，p < 0.001)；OS也发现了同样的相关性(2个irAE: 20.7个月vs. 1个irAE: 13.9个月vs. 0 irAE: 4.6个月，p<0.001)。
研究还发现，与不接受全身性皮质激素治疗的irAE患者相比，接受全身性皮质激素治疗的患者有延长OS和PFS的趋势。这可能是因为大多数接受全身性皮质激素治疗的患者都经历了3级irAEs，而与未接受3级irAEs治疗的患者相比，3级irAEs的存在显著延长了OS和PFS。此外，多因素分析中，年龄较大、男性患者、表现状态（PS）较好的患者和丙型肝炎患者全级irAE发生率较高。一般来说，PS较好的患者PFS和OS较长，因此ICI治疗时间较长，这可能是irAE发病率较高的原因。同样的推理可以解释为什么继发于丙肝(一个已知的阳性预后因素)的HCC患者会有更高的irAE发生率。
综上所述，在经ICI治疗的aHCC患者中，irAEs的存在可能是一个潜在的预后生物标志物。病情越严重、累及多系统的患者预后越好。及时使用全身皮质激素治疗irAE患者是确保这些患者获得最佳长期预后的关键。
参考文献：
Impact of Immune-Related Adverse Events on Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma
本文仅供医学药学专业人士阅读
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