KRASG12C

众所周知，KRAS基因是常见的致癌基因里最难对付的一个：在过去的三四十年里，科学家一直都在研发针对KRAS基因突变的靶向药，一直到最近四五年才初现曙光——靶向KRASG12C的多个靶向药，纷纷公布阳性数据，其中AMG510已经在国外正式上市用于治疗晚期KRAS突变的肺癌，而另一款药物MRTX849用于治疗KRAS突变的肺癌也有望在国外上市。关于这部分数据，咚咚已经做过报道，详见：攻破癌症最难堡垒: 努力了40年, KRAS突变终于有了突破！ 尽管初现曙光，但是KRAS这个恶魔，“百足之虫死而不僵”——在晚期胰腺癌、肠癌里，上述药物单药使用，有效率依然非常有限；此外，KRAS突变另一大常见亚型G12D，依然缺乏有效的靶向药。 今天，我们就来聊一聊一家死磕KRAS突变的靶向药研发公司Mirati医疗有限公司：该公司研发了针对KRASG12C的靶向药MRTX849以及针对G12D的靶向药MRTX1133。 上文提到MRTX849治疗KRASG12C突变的肺癌已经接近上市，近日在2022年美国临床肿瘤协会胃肠肿瘤会议（ASCO-GI）上，该药治疗KRASG12C突变的晚期胰腺癌和肠癌也公布了初步的积极数据。 在一项被称为KRYSTAL-1的2期临床试验中，一共入组了30位KRAS突变的晚期肠癌肿瘤（12例胰腺癌、8例胆管癌、5例阑尾癌、2例胃食管结合部癌、2例小肠癌和1例食管癌），接受MRTX849治疗后，有27名患者疗效可评估，有效率为41%，疾病控制率高达100%。 具体到胰腺癌，10位疗效可评估的胰腺癌患者中，一半的患者肿瘤明显缩小，疗效维持的中位时间为7.0个月，中位无疾病进展生存时间为6.6个月。 至于KRASG12C的肠癌，45名患者接受MRTX849单药治疗，客观有效率22%，疾病控制率为87%，中位无疾病进展时间为5.6个月。 而爱必妥单抗联合MRTX849治疗了28位晚期KRASG12C突变的肠癌患者，有效率可以达到43%，疾病控制率为100%，中位无疾病进展生存时间尚未达到。这样一个有效率和控制率数据，远超单纯化疗，给无数KRAS突变的肠癌患者带去了希望。 除了针对KRASG12C研发的MRTX849，MRTX1133是目前全球范围内正式公开专利和临床前数据的第一款针对KRASG12D靶向药。体外研究数据显示：该药物显示出较强的特异性（针对突变型和野生型结合力相差1000倍以上），而在胰腺癌和肠癌动物模型中，该药物的有效剂量大约在3mg/kg，是一个常见的合理剂量，药物半衰期超过50个小时，目前正在张罗I期临床试验中。下图展示了该药物在胰腺癌和肠癌模型中，超强的疗效潜力： 期待MRTX系列药物，公布更大规模的临床试验数据并早日上市，造福更多KRAS突变的实体瘤患者。念念不忘，必有回响，我们相信，致癌基因KRAS被攻克，只是时间问题，一定会实现。 参考文献： [1]. Identificationof MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor.J Med Chem. 2021 Dec 10.  doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01688 [2]. https://www.onclive.com/view/adagrasib-with-or-without-cetuximab-produces-encouraging-clinical-activity-in-kras-g12c-mutant-crc