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春回大地:最难对付的癌基因KRAS终于迎来「死对头」

|2022年02月17日| 浏览:1.31万
众所周知,KRAS基因是常见的致癌基因里最难对付的一个:在过去的三四十年里,科学家一直都在研发针对KRAS基因突变的靶向药,一直到最近四五年才初现曙光——靶向KRASG12C的多个靶向药,纷纷公布阳性数据,其中AMG510已经在国外正式上市用于治疗晚期KRAS突变的肺癌,而另一款药物MRTX849用于治疗KRAS突变的肺癌也有望在国外上市。关于这部分数据,咚咚已经做过报道,详见:攻破癌症最难堡垒: 努力了40年, KRAS突变终于有了突破!

尽管初现曙光,但是KRAS这个恶魔,“百足之虫死而不僵”——在晚期胰腺癌、肠癌里,上述药物单药使用,有效率依然非常有限;此外,KRAS突变另一大常见亚型G12D,依然缺乏有效的靶向药。

今天,我们就来聊一聊一家死磕KRAS突变的靶向药研发公司Mirati医疗有限公司:该公司研发了针对KRASG12C的靶向药MRTX849以及针对G12D的靶向药MRTX1133。

上文提到MRTX849治疗KRASG12C突变的肺癌已经接近上市,近日在2022年美国临床肿瘤协会胃肠肿瘤会议(ASCO-GI)上,该药治疗KRASG12C突变的晚期胰腺癌和肠癌也公布了初步的积极数据。

在一项被称为KRYSTAL-1的2期临床试验中,一共入组了30位KRAS突变的晚期肠癌肿瘤(12例胰腺癌、8例胆管癌、5例阑尾癌、2例胃食管结合部癌、2例小肠癌和1例食管癌),接受MRTX849治疗后,有27名患者疗效可评估,有效率为41%,疾病控制率高达100%。

具体到胰腺癌,10位疗效可评估的胰腺癌患者中,一半的患者肿瘤明显缩小,疗效维持的中位时间为7.0个月,中位无疾病进展生存时间为6.6个月。


至于KRASG12C的肠癌,45名患者接受MRTX849单药治疗,客观有效率22%,疾病控制率为87%,中位无疾病进展时间为5.6个月

而爱必妥单抗联合MRTX849治疗了28位晚期KRASG12C突变的肠癌患者,有效率可以达到43%,疾病控制率为100%,中位无疾病进展生存时间尚未达到。这样一个有效率和控制率数据,远超单纯化疗,给无数KRAS突变的肠癌患者带去了希望。

除了针对KRASG12C研发的MRTX849,MRTX1133是目前全球范围内正式公开专利和临床前数据的第一款针对KRASG12D靶向药。体外研究数据显示:该药物显示出较强的特异性(针对突变型和野生型结合力相差1000倍以上),而在胰腺癌和肠癌动物模型中,该药物的有效剂量大约在3mg/kg,是一个常见的合理剂量,药物半衰期超过50个小时,目前正在张罗I期临床试验中。下图展示了该药物在胰腺癌和肠癌模型中,超强的疗效潜力:


期待MRTX系列药物,公布更大规模的临床试验数据并早日上市,造福更多KRAS突变的实体瘤患者。念念不忘,必有回响,我们相信,致癌基因KRAS被攻克,只是时间问题,一定会实现。



参考文献:
[1]. Identificationof MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor.J Med Chem. 2021 Dec 10.  doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01688
[2]. https://www.onclive.com/view/adagrasib-with-or-without-cetuximab-produces-encouraging-clinical-activity-in-kras-g12c-mutant-crc

 

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