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LORDSHIPS研究正式发表，为HR+/HER2+MBC患者实现全口服免化疗方案添加新的循证。 目前激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）的治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主，但是这种方案的获益较为有限，并且随着内分泌联合抗HER2靶向治疗研究的开展，以及细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂在HR+ MBC中的广泛应用，抗HER2靶向治疗、内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的联合疗法逐渐成为针对HR＋/HER2＋ MBC的热点研究方向。 2022年3月7日，由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授作为PI牵头开展的一项达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三药联合方案治疗HR+/HER2+ MBC的Ib期临床研究（LORDSHIPS），正式发表于Frontiers in Oncology【IF 6.244】[1]，为此，医学界特邀张剑教授就该研究相关问题发表真知灼见，并特邀胡夕春教授进行精彩点评。 CDK4/6抑制剂+抗HER2治疗+内分泌治疗在HR+/HER2+ MBC中展现前景，LORDSHIPS研究应运而生 谈到LORDSHIPS研究的设计背景，张剑教授表示，过去对于HR+/HER2+乳腺癌，并没有将其作为一个单独的群体进行研究，但事实上HR+/HER2+乳腺癌和HR-/HER2+乳腺癌在本质上并不同，这从二者接受抗HER2新辅助治疗的疗效差异上就可见一斑。 对于HR+/HER2+ MBC，SYSUCC-002研究[2]对比了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗一线治疗的疗效和安全性，研究表明曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，这项研究为后续开展抗HER2治疗联合内分泌治疗用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相关研究奠定了基础。对此，张剑教授强调，在此联合方案基础上进一步联合CDK4/6抑制剂，能够增加内分泌治疗和抗HER2治疗的敏感性，起到“一石二鸟”的增效作用，基于此，开展了I期临床研究（LORDSHIPS研究），采用了CDK4/6抑制剂（达尔西利）+抗HER2治疗（吡咯替尼）+内分泌治疗（来曲唑）三药联合方案针对HR+/HER2+ MBC一线和二线展开剂量探索，也为后续的II、III期研究的推荐剂量做好准备。 LORDSHIPS研究成果令人鼓舞，有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗获益提供新的疗法 LORDSHIPS研究主要在一线和二线人群中评估达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的有效性和安全性，考虑到三药联用，可能会存在一部分毒性的叠加，因此研究中需要了解什么样的剂量最适合患者。基于此，在剂量探索阶段，来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼初始剂量为400mg/d，达尔西利为125mg/d。如果患者可耐受，则达尔西利的剂量增加至150mg/d；如果患者不耐受，则将达尔西利的剂量降低至100mg/d，或者将吡咯替尼的剂量降低至320mg/d。 研究结果表明，从2019年2月到2020年6月，共纳入15例HR+/HER2+ MBC患者，在2022年1月1日数据截止之时，中位随访时间为11.4个月。15例患者入组了其中3个给药剂量组，其中2.5/400/125mg/d剂量组为5例，2.5/400/100mg/d剂量组为6例，2.5/320/125mg/d剂量组为4例。在疗效方面，总体客观缓解率（ORR）达到了66.7%，中位无进展生存期（PFS）长达11.3个月，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR更是高达85.7%，中位PFS尚未达到；抗HER2二线治疗亚组的ORR为50.0%，中位PFS为10.9个月。可以看出达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三联疗法在一线治疗的ORR获益与CLEOPATRA研究的ORR（80.2%）和PUFFIN研究的ORR（81.7%）具有较大可比性[3,4]。由此表明该方案在一线治疗可能获益更多，值得进一步研究。 在安全性方面，张剑教授强调：“这种方案肯定不像化疗，会出现明显的脱发或者其他相关的毒副作用，但是也会出现特有的毒副反应”。研究中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（46.7%）、白细胞减少（40.0%）、口腔黏膜炎（26.7%）和腹泻（20.0%），与预期的毒性谱相一致。并且需要注意的是，由于研究方案中达尔西利并没有用到150mg的剂量，因此，中性粒细胞减少、口腔黏膜炎的发生率相比既往文献报道较低。此外，即便是有些患者发生了严重的口腔黏膜炎，通过剂量降低也得到了较好的控制。 最后，综合考虑疗效和安全性，该研究得出的II期临床推荐剂量为吡咯替尼320mg/d、达尔西利125mg/d、来曲唑2.5mg/d。 达尔西利、吡咯替尼同作为国产原研药，可及性高，且具有协同作用机制，联合内分泌治疗构建LORDSHIPS研究合理用药环境 在最初的研究设计上，抗HER2治疗药物和CDK4/6抑制剂都面临了多种选择。而LORDSHIPS研究“锁定”了吡咯替尼和达尔西利。对此，张剑教授表示：“临床研究中的药物选择，一方面需要考虑药物机制的合理性，其次药物可及性要高，此外，我们更愿意使用国产原研药物，这样有利于增加研究的创新性。” 吡咯替尼是一种不可逆的泛HER受体TKI，已在中国被批准用于治疗HER2阳性MBC。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布的III期PHOEBE研究[5]数据显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨可显著改善曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS（12.5个月vs 5.6个月，HR=0.48，95CI% 0.37-0.63），吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位OS分别为未达到和26.9个月（HR=0.69，95CI% 0.48-0.98）。而且吡咯替尼的安全性如何调控，也得到了大家的广泛认知。基于吡咯替尼针对HER2+ MBC的优异表现，目前吡咯替尼已被国内各大核心指南均推荐为晚期二线的首选治疗方案。 吡咯替尼联合来曲唑能同时阻断HR、HER2信号通路，作为HR+/HER2+的基础用药，不管是从联合机制、药物可及性以及国产原研药的应用方面，都是较为合理的选择。当然CDK4/6抑制剂已经革新了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，并且有研究表明，细胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2＋乳腺癌的发生方面起着重要作用[6]。因此，在抗HER2治疗联合内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望实现HR+/HER2+ MBC患者更大的获益。 张剑教授也进一步指出：“设计之初，我们对CDK4/6抑制剂整体的疗效和安全性还是有清晰的认识的，我们认为在吡咯替尼和来曲唑的基础上叠加一个CDK4/6抑制剂的毒副反应会是相对可控的。且既往已有临床前研究表明，达尔西利可以克服HR+/HER2+乳腺癌细胞对内分泌治疗和HER2靶向抗体的耐药性。此外，达尔西利在吡咯替尼难治的HER2阳性胃癌模型中能使吡咯替尼的治疗再次敏感，该模型已在5例HER2阳性胃癌患者中得到初步验证。即两药联用可能具有协同机制。因此我们选择了达尔西利进行探索。当然，后来的DAWNA-1研究[7] 的结果也验证了我们设计之初的想法，证实了达尔西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（15.7个月vs 7.2个月，HR=0.42），并且与同类CDK4/6抑制剂相比，达尔西利具有安全性优势（不良反应单一，以血液学不良反应为主，主要为中性粒细胞减少，但没有粒缺性发热出现；肝脏毒性低；没有3/4级腹泻发生），可能更适合长期服药的乳腺癌患者。” 最后张剑教授总结表示：“综合考虑上述因素，我们认为达尔西利+吡咯替尼+来曲唑这种三药联合模式，建立LORDSHIPS研究的基本用药环境是合理的，我们也非常期待这样一种全口服、免化疗的全新用药组合能够在后续II、III临床研究中能够得到进一步验证。” LORDSHIPS研究进一步丰富了HR+/HER2+乳腺癌豁免化疗的循证证据，后续研究进展值得期待 HR+/HER2+乳腺癌本身作为一种非常特殊的亚型，其生物学特性与HR-/HER2+乳腺癌具有显著差别，二者治疗不可同日而语。基于此，越来越多的研究展开了探索，比如MonarcHER 研究[8]探索了HR+/HER2+晚期乳腺癌的后线疗法，而Ib期的LORDSHIPS研究以及目前已经启动的II期PLEASURABLE临床研究则是首个在HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗中探索CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的临床研究，研究中采用的全口服免化疗方案极具优势。 张剑教授补充道：“并且从LORDSHIPS研究的初期结果来看，应当是目前在HR+/HER2+ MBC中开展的临床研究中最优的结果，我们也非常期待更大规模的II期PLEASURABLE研究，能进一步验证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗的疗效和安全性。同时我们也希望未来能积极开展豁免化疗优势人群的生物标记物相关探索，为CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的合理应用增加更多循证支持。 而且我相信后续的II期PLEASURABLE研究将会有更大的突破，至少从目前LORDSHIPS研究中可以看到，基于国内创新药物联合应用的探索，未来有望对HR+/HER2+乳腺癌提供重要治疗选择”。 中国新药研究已经“崛起”，未来探索任重而道远 张剑教授由上述探讨表达了对我国新药研发的深度思考和未来愿景，他表示：“事实上，我们国内民营药企对原研药的研发越来越重视，投入也越来越多，例如我们复旦大学附属肿瘤医院的I期临床研究中心，目前开展的新药临床研究达到了八、九十项，其中国内药企的新药占据了大多数，这提示我们国内已经建立了良好的新药研发生态圈，并且以恒瑞为代表的国内创新药企，也不断将创新药作为重点研发管线。 当然我们非常期待未来能有更多新药涌现，为包括HR+/HER2+在内的更多乳腺癌患者带来更多治疗机会。同时我们也期待国内药企能有更多first in human、first in class的创新药‘智造’，并获得license out资格，从而能够在全球领域树立中国‘智造’的标准地位，也能够在更多国际指南上看到中国原研药的‘身影’。此外，我们也希望未来在新药研发道路上能创造一个模板，推动这些目标的早日实现”。最后，张剑教授也强调实现上述目标，任重而道远，需要包括临床研究者、研发企业、监管部门等多方协作。 胡夕春教授点评： 目前，在我国乳腺癌已是女性最常见的恶性肿瘤。HR+/HER2+乳腺癌约占总体乳腺癌的10%[9]，作为一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的特殊类型乳腺癌，近年来逐渐成为乳腺癌领域的热点研究方向。 既往多项研究表明，HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的预后，且CDK4/6抑制剂与内分泌治疗、抗HER2治疗存在协同作用。但CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌的前线治疗尚未有研究结果。 在此背景下，LORDSHIPS研究应运而生。研究方案选择达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的全口服免化疗的联合疗法。研究结果显示，总体ORR为66.7%，其中抗HER2一线治疗亚组的ORR为85.7%，获益甚至有可能优于目前指南推荐的曲帕双靶联合化疗方案（80.2%，CLEOPATRA研究/81.7%，PUFFIN研究）。总体中位PFS为11.3个月，抗HER2一线治疗亚组的中位PFS尚未达到，最终获益如何十分令人期待。并且研究整体安全性良好。 虽然LORDSHIPS研究的整体样本量较小，目前尚属于Ib期研究，但是该研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗作为首个全口服免化疗的方案为HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗的探索提示了重要的方向。 基于LORDSHIPS研究令人鼓舞的研究成果，我们进一步开展了II期PLEASURABLE研究，希望达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗的疗效和安全性能够得到进一步验证，进而丰富HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗选择。同时也希望未来中国有越来越多的创新药涌现，能够为研究者带来更多探索的可能性，从而更大程度地造福于乳腺癌患者。 专家简介 […]

文章来源：汝爱一生   HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）预后较差，容易发生脑转移(BM)。吡咯替尼是一种新型的不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可显著改善HER2+转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。然而，来自HER2+BM患者的总体生存率(OS)数据的分析仍然很少。在这项多中心真实世界研究中，吡咯替尼显示了一种新的泛HER2 TKI治疗BM的前景。 何谓真实世界研究？ 真实世界研究就是针对临床研究问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据（真实世界数据，Real World Data，RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用价值及潜在获益—风险的临床证据的研究过程。 真实世界证据是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分，而真实世界数据则是产生真实世界证据的基础，没有高质量的适用的真实世界数据支持，真实世界证据亦无从谈起。因此，真实世界证据有助于推动药物的研发和监管，其重要性毋庸置疑。 试验设计 2018年6月至2019年8月，共有168例HER2+MBC患者参与了我们的真实世界分析。入选标准如下：(a)确认HER2+MBC病理诊断（免疫组织化学[IHC]3+或荧光原位杂交阳性结果[FISH]）；(b)经修订的实体肿瘤1.111评价标准（RECIST1.1）；(c)血液学、肝和肾功能正常。入选排除标准如下：(a)停止吡咯替尼治疗；(b)吡洛替尼药物作为新辅助治疗；(c)严重副作用，不能根据药物说明减少剂量控制；(d)因其他未知原因丧失随访。   大多数入选的患者在基线接受400mg吡洛替尼，其中有15例患者（15/168,8.9%）因出现≥三级腹泻降至320mg吡洛替尼每21天一个周期。所有患者均经知情同意进行临床信息收集和随访检查。   患者基线特征 试验结果 在168名参与者中，有39例患者被诊断为BM，129例在接受吡洛替尼治疗前没有发生BM。   中位随访18.5个月后，在全部168例患者中，中位PFS为8.00个月(7.3–10.53)，中位OS为19.07个月(15.13–22.87)。     在39例BM患者中，中位PFS无显著差异（8.67个月，95% CI: 6.43–11.87），中位OS有所下降（13.93个月，95% CI: 10.53–20.67）     在39例BM患者中，有17例患者（43.59%、17/39）接受了手术/放疗，22例患者（56.41%、22/39）未接受治疗。结果显示数据如下：     研究人员们还对比了肿瘤突变负荷较高的患者与较低的患者，其结果显示： mPFS：4.9个月vs 13.44个月（P=0.0072） mOS：8.2个月vs 22.87个月（P=0.0028） 总 结 随着HER2靶向药物的发展，BM患者有了更多的治疗选择。基于EMILIA试验的结果证实了T-DM1对HER2+MBC的PFS和OS的优势，但kamilla研究表明，BM患者接受T-DM1治疗的无进展生存期只有5.5个月。与单克隆抗体相比，小分子TKI在穿透血脑屏障方面更能发挥作用。在这项研究中，接受吡咯替尼脑转移组的无进展生存期为8.67个月，总生存期为13.93个月，吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移产生了令人鼓舞的临床疗效，手术或放疗联合吡咯替尼可显著延长这类患者的总生存期。而肿瘤突变负荷可能是预测无进展生存和总生存的探索性生物标志，其临床应用仍有待进一步验证。       参考资料 REFERENCE 1.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200107151901190.html 2.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的起草说明. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/ 20200107151901190.html 3.  Anwar M, Chen Q, Ouyang […]