PD-1抗体

  抗癌大事件 【新型化疗药物，口服紫杉醇就要来了！】 近日，抗癌药物厂商Athenex公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受该公司为口服紫杉醇递交的新药申请（NDA），并授予其优先审评资格，适应证为转移性乳腺癌。FDA预计在明年2月28日之前做出回复。 口服紫杉醇的优先评审是根据其与注射用紫杉醇的临床对照试验结果获得的，在应答率上，口服紫杉醇以36%对24%胜出，应答时间也更长。副作用方面口服紫杉醇的神经损伤明显低于注射组（57%对17%）、但血细胞损伤二者相似。 【可以减轻化疗副作用的新药也要来了！】 新药Trilaciclib可减轻小细胞肺癌患者化疗的毒性，获得FDA优先审评资格。近日，G1 Therapeutics公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受了该公司为CDK4/6抑制剂Trilaciclib递交的新药申请（NDA），用于正在接受化疗治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者减轻他们的化疗副作用。FDA同时授予其优先审评资格，预计在明年2月15日之前做出回复。 Trilaciclib是一种短效的CDK4/6抑制剂，在接受化疗之前使用它，可以让骨髓干细胞的细胞周期暂时停滞，让它们不会受到化疗药物的伤害。在临床试验中，与单独接受化疗的患者相比，Trilaciclib显著减少了化疗引起的骨髓抑制。 【国产“二代PD-1抗体”三期临床研究启动！】 近日，由江苏康宁杰瑞主办的“KN046联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗在IV期鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床研究”（研究编号：KN046-301）研究者会议在上海召开，标志着双特异性抗体KN046正式进入临床Ⅲ期试验阶段。之所以被称为“二代PD-1抗体”，是因为免疫药物KN046同时针对PD-L1及CTLA-4两个特异性抗体，也就是说使用一个药物，就相当于PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联用。 【一人患肺癌，全家要当心！】 最近发表在Lung Cancer的研究就专门评估了肺癌家族史和肺癌风险的关系，发现“一人得肺癌，全家要当心”。 研究中，在针对亚洲人群数据分析发现，家里有人得肺癌，可能意味着其他亲属的肺癌风险会翻番。具体到家庭角色，父母一方得肺癌，你的风险增加60%；兄弟姐妹得肺癌，你的风险增加78%；儿女得了肺癌，现自己的肺癌风险近乎翻番。此外，1名家人得肺癌，其他人的风险会上升55%，2名或以上家人得肺癌，风险则会飙升到2.72倍。 癌讯新进展   【癌细胞“抢食”人体必需氨基酸，削弱免疫细胞抗癌能力】 蛋氨酸也叫甲硫氨酸，是人体必需氨基酸之一。癌细胞在生长过程中会大量消耗蛋氨酸，在饮食中减少蛋氨酸摄入能够减缓小鼠肿瘤生长。 最近，关于癌细胞与蛋氨酸的研究又有新进展！发表在《自然》杂志的一项研究表明，癌细胞竞争消耗蛋氨酸会影响T细胞的表观遗传修饰，从而抑制T细胞的抗肿瘤功能[1]。 该研究还发现癌症患者补充蛋氨酸摄入能够增强体内T细胞功能，这与以往研究提出的减少蛋氨酸摄入来增强癌症治疗的观点相悖。特异性靶向癌细胞的蛋氨酸代谢可能才是未来癌症治疗的方向。 【肺癌罕见突变又有新突破！靶向MET，非小细胞肺癌精准治疗“双药齐发”】 约3-4%的非小细胞肺癌患者携带MET外显子14跳跃突变，1-6%的患者发生MET扩增。近日发表在《新英格兰医学杂志》的两项临床研究结果分别展示了MET抑制剂Tepotinib和Capmatinib在治疗这类患者上所取得的重大成果[2,3]。 Tepotinib的临床结果显示在99个MET外显子跳跃突变患者中，总缓解率为46%，中位缓解时间为11.1个月。Capmatinib的临床结果显示，MET外显子跳跃突变的患者总缓解率为41%（接受过1/2线治疗）和68%（未接受过治疗），中位缓解时间为9.7个月（接受过1/2线治疗）和2.6个月（未接受过治疗）。 【PD-1抗体又有新预测指标：新效应T细胞和调节性T细胞的PD-1表达平衡可以预测PD-1阻断治疗的临床疗效】 近期日本名古屋大学医学研究科免疫学系Hiroyoshi Nishikawa研究组取得最新进展[4]。研究报道发现肿瘤微环境中的效应性和调节性T细胞之间的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）表达平衡可预测PD-1阻断疗法的临床疗效。 PD-1阻断既可诱导功能异常的PD-1以及CD8双阳性的T细胞恢复，又可增强PD-1阳性的调节性T细胞介导的免疫抑制功能。PD-1单克隆抗体通过释放TCR和CD28信号激活PD-1阳性的调节性T细胞，此外，TILs中PD-1阳性的调节性T细胞可以作为治疗靶点，增强ICB的临床疗效。 【靶向药物Dabrafenib联合Trametinib辅助治疗III期黑色素瘤的5年生存分析】 近日，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》报道了药物治疗III期黑色素瘤5年生存分析的临床数据[5]，通过随机分配870名切除了BRAF V600E或V600K突变III期黑色素瘤的患者，接受为期12个月的口服Dabrafenib（150毫克，每日两次）和trametinib（2毫克，每日一次）或两组匹配的安慰剂。 统计结果显示，5年后，Dabrafenib联合trametinib治疗组存活而无复发的患者比例为52%，安慰剂组为36%。未发生远处转移的存活患者中，Dabrafenib联合trametinib治疗组的比例为65%，安慰剂组比例为54%。 参考文献： [1]. Bian, Y. et al. Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism andhistone methylation. Nature,doi:10.1038/s41586-020-2682-1 (2020). [2]. Paik, P. K. et al. […]

如何提高PD-1抗体的有效率？不妨试试联合治疗。

“起病隐袭”几个字，是中国癌症治疗泰斗秦叔奎教授和肝癌打了几十年交道后，归纳出肝癌最显著的特征。 确实如此，在绝大多数中国人眼中，肝癌都被视作“癌中之王”。它是中国发病率最高的五种癌症之一，在很长的一段时间里都缺乏足够的治疗手段。 肝癌还有个最为致命的特点：它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 从另一个角度而言，肝癌也确实当的起中国的“癌症之王”：全世界一半以上的肝癌患者，都在中国。中国以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。 不得不承认我们的抗癌形势依然严峻。 也正因为如此，肝癌治疗的每一步进展对我国而言都是至关重要的。过去，肝癌的治疗可谓十年来油盐不进： 在过去的十年中，晚期肝癌的治疗药物非常有限，医生们能拿得出的，也是唯一拿得出手的药物就是靶向药索拉非尼（也就是多吉美）。即便如此，索拉非尼对肝癌治疗的效果也并不出众，副作用却不小。相比新药不断迭新的肺癌而言，肝癌在过去的一段时间里确实当得起“绝症”二字。 所幸，随着研究的不断深入，十年来油盐不进的肝癌终于也被医学研究者们打破了壳，露出了破绽。向医学研究者们致敬！   瑞戈非尼——二线药物   2017年4月，靶向药瑞戈非尼获美国FDA批准新适应症，用于晚期肝癌的二线治疗。 这是FDA近十年来首个批准的抗肝癌新药，在此之前，十年肝癌探索中多个靶向药均在肝癌二线治疗中折戟沉沙，舒尼替尼（索坦）、linifanib、dovitinib等靶向药均以失败告终。 更重要的是，瑞戈菲尼可以提高肝癌患者的生存期，相比于安慰剂，瑞戈非尼的生存期是10.6个月（安慰剂是7.8个月），这2.8个月真不容易。 仅仅在美国上市当然不够，毕竟肝癌患者最多都在中国。 2017年12月，中国食品药品监督局（CFDA）破天荒的迅速批准了瑞戈非尼（拜万戈）在国内上市，用于晚期肝癌的二线治疗。这是CFDA首次如此迅速的批准一款药物的上市，为“中国”速度点赞！   PD-1抑制剂——二线药物   2017年9月，美国FDA批准了PD-1抑制剂Opdivo用于肝癌二线治疗。 毫无疑问，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果，有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 2017年11月，PD-1抑制剂更新了重磅临床研究成果： 经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后，患者的五年生存期率实现了数倍的提升，尤其是肺癌，5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步。 如今，肝癌也加入了迈向”治愈“的队伍。在一项前期临床试验中，20%的肝癌患者肿瘤显著缩小，45%的患者肿瘤停止增大，PD-1抑制剂对肝癌的控制率达到了64%。 ‍ 这个数据相比多吉美仅能让2%的患者肿瘤缩小，整整翻了十倍！而PD-1抑制剂的中位生存期达到了28个月，一年生存率超过70%，这些数据对肝癌患者而言都是质的飞跃！ 如今，已有数个PD-1抑制剂向中国食品药品监督局（CFDA）递交上市申请并获得受理，可以预见在不久的将来，中国的肝癌患者在家门口就能享受到便捷的PD-1治疗。 KN035，是由我国自主研发的全新一代PD-1/PD-L1抑制剂，使用了全新的单域抗体技术，组织渗透力更强，稳定性更好，有效剂量更低，革新了PD-1抑制剂的使用限制，也拥有相较于传统PD-1/PD-L1抑制剂更多优势的潜力；同时，作为国内第一个获得临床批件的PD-L1抗体，KN035积极针对“中国特色”的肝癌，开展临床试验，这意味着我国的肝癌患者终于可以通过临床实验，用上全球最顶尖的抗癌药了！ 详情参考：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！   仑伐替尼——一线药物   瑞戈非尼和PD-1抑制剂针对的是多吉美耐药之后的肝癌患者，也就是说，晚期肝癌患者确诊之后，还是应该优先使用这个不少患者和医生“怨声载道”的十年前的老药——多吉美。 肝癌治疗更重要的革命在于这个新药的横空出世——仑伐替尼，又叫E7080/乐伐替尼。 在去年6月举办的ASCO年会上（全球肿瘤治疗领域最顶尖的盛会），仑伐替尼在一线治疗肝癌的临床研究REFLECT中，无进展生存期、进展时间和客观反应率都全面超过老药多吉美，副作用更小，成为可以预见的又一个肝癌的重磅药物，可以称之为肝癌治疗的“革命”，尤其针对“中国特色”的肝癌患者。 短短一年时间，肝癌新药如同春笋般涌现，让我们在对医学研究者致敬的同时对未来充满信心，肝癌治愈的未来已经可期！ 因为在未来，还有更多，更加值得期待的肝癌新药正在到来！ 还有更多肝癌新药正在在路上，让子弹飞一会儿，我们坚信肝癌未来的光明！

作者：萝卜 经常有病友纠结于使用PD-1抗体或者PD-L1抗体期间，到底能不能使用激素。 有些病友害怕激素甚至已经到了歇斯底里的地步：病人都已经明确是免疫性肺炎/肝炎/肠炎了，问了好几个专家，都建议尽快使用激素治疗；他还在那里犹豫——使用激素，会不会让PD-1治疗的疗效打折扣？！！！ 面对这种病友，向来非常nice的萝卜，有时候忍无可忍会发火（上次，还一不小心，把一个小姑娘给训哭了，真是罪过……）：病人现在病情需要，必须使用激素，要命还是要纠结，自己选！此外，目前没有证据显示小剂量、短疗程的激素会让PD-1治疗的疗效打折扣；国外好几项大型研究都表明，似乎小剂量、短疗程的激素，是没有影响的。真的需要注意的，反而是： 抗生素！ 咱们国家抗生素滥用，已经不是一个新闻了。甚至一些养殖场，为了降低感染造成的经济损失，无缘无故给鸡鸭鹅鱼羊等经济动物饲喂大量的抗生素；同时，国内的不少医院，至今还没有严格执行抗生素使用的规范。如此种种，导致各种超级细菌、超级真菌屡见报端。 人体的肠道等诸多正常的器官和组织内，存在着大量的微生物，比如细菌等。其中的一部分是对人体有益的，一部分是和人体和谐共存的，当然也有一部分是潜在对人体有害的。 过去的一年多，已经有不少基础研究，反复证实，人体肠道内的特定微生物对肿瘤免疫治疗是有好处的，甚至是必不可少的。这些研究，不少都发表在医学界最顶尖的杂志上，得到全世界科学家的关注。 但是，基础研究毕竟是在细胞、动物上做的，病人身上这个规律是不是依然正确，一直是存疑的。 前天，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系肿瘤大会发布了最新的研究成果：PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低！ 这是一个纳入了80位接受过PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗的晚期肾癌患者的回顾性研究。研究者发现，其中16位患者在接受抗PD-1免疫治疗前后一个月内，使用过广谱抗生素。另外的4/5的患者，没有使用过。 这两类病人在年龄、性别、肿瘤分期等其他可能的干扰因素，基本相似的情况下。没有使用过抗生素的一组，平均无疾病进展生存时间是8.1个月，而用过广谱抗生素的病人只有2.3个月，几乎差4倍！同时治疗的有效率、患者的总生存时间，也都有明显的统计学差异。 为什么会这样，目前的一个可能的解释就是，PD-1抗体或PD-L1抗体要发挥最大的疗效，需要机体有一个完整而激活的免疫系统，肠道菌群在这个过程中可以发挥辅助刺激免疫系统的作用。广谱抗生素把所有的细菌，不分青红皂白全都杀死了，有时候未必是好事……举例说明，阴道的细菌群可以保持阴道的酸性环境，不利于病毒HPV、HIV的繁殖。 提醒：这个也仅仅是一个初步的临床发现，涉及80位患者，使用PD-1/PD-L1抗体期间使用广谱抗生素的患者有效率可能会降低；科学家们还会继续研究，看看是否真的是这样。 那么，反过来，有的人说为了提高疗效，我去买一些益生菌来吃一吃吧，是不是会有好处。这个确实有这个说法，但是并没有得到严格的临床证据的证实，不过，这些益生菌的东西多吃点也没坏处。 话说回来，在使用PD-1抗体期间出现了感染，难道就不能使用抗生素吗？不要滥用就好。用药期间出现了感染，赶紧咨询主治医生或者来找萝卜。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/gu-2017/antibiotic-use-may-damper-the-efficacy-of-checkpoint-inhibitors [2]Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1084-9.