PD-1联合放疗

梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinom，MCC）是一种罕见的皮肤侵袭性肿瘤。一般来说，梅克尔细胞癌的肿瘤细胞都高表达新抗原，具有很强的免疫原性，因此，它也被认为是具备很强免疫治疗潜力的癌种。 两项Ⅱ期临床试验已经证明，PD-1/PD-L1抑制剂作为一线和二线药物治疗转移性梅克尔细胞癌在客观有效率方面分别可以达到56%和32%[1, 2]。 但是，仍然有部分病人，即使用了PD-1/PD-L1抑制剂，其病情也得不到有效的控制。对于这部分病人来说，可供选择的治疗方案少之又少，即使进行进一步化疗，他们的无进展生存期也很难超过8个月。 那么能不能找到新的方法，强化免疫治疗的效果呢？让很多原本用PD-1无效的患者也能用PD-1使肿瘤缩小。 放疗后结合PD-1抑制剂就是一种比较好的选择，已经有研究证明，这种联合疗法能够有效增加免疫治疗的疗效[3]，近期ASCO会议也有报道，立体定向放疗联合PD-1使非小细胞肺癌治疗效果翻倍。 近日，Melody J. Xu等人报道了2例单次放疗联合PD-1治疗转移性梅克尔细胞癌的病例，相信能够为这种恶性肿瘤的免疫治疗提供新的“组合拳”[4]。 患者A是一名69岁的老年男性，2014年诊断为右上背部的T3N1bM0， IIIB期梅克尔细胞癌。当时，患者接受了手术切除和腋窝淋巴结清扫术，并在术后接受了辅助放疗。 两个月后的PET/CT检查显示，病人胰腺周围出现了高代谢肿块，最大直径11.3cm，左肾上腺也出现了1.1cm的肿块。病人随后接受了PD-1治疗。10周后，盆腹腔CT检查显示肿块直径扩大到了15.8cm，并包裹了腹主动脉、肝动脉和脾动脉，腹膜也出现了新的结节，两个腹主动脉旁淋巴结也出现了肿大，病人开始出现严重的腹胀和便秘。由于病情进展迅速，且肿块无法进行切除，病人接受了单次8Gy剂量的放疗。放疗部位位于肿块的下部，包括了左肾上腺结节、网膜结节和两个增大的主动脉旁淋巴结，肿块的上部并不包括在内。PD-1治疗仍继续进行，令人庆幸的是，病人对整个治疗过程都表现出了良好的耐受。 治疗结果是出人意料的，放疗2周后，肿块大小缩小到了12cm；放疗2个月后，肿块大小缩小到了3.5cm，仅残存少量的胰腺浸润；放疗8个月后，肿瘤仅在胰尾部显示少量的软组织侵犯；放疗10个月后，CT检查发现胰腺中原本的肿瘤浸润完全消失；放疗12个月后，PET/CT 显示病人体内的高代谢肿瘤影像完全消失！自此，病人停止使用PD-1，并在停药后的17个月未出现肿瘤复发！ 近期，病人的甲状腺发现了一个2cm的转移性梅克尔细胞癌肿块，相应的放疗联合PD-1治疗正在进行中。 患者B是一名72岁老年男性，2015年诊断为左大腿T1aN0M0，I期梅克尔细胞癌。接受了广泛的局部切除术和前哨淋巴结活检，未发现淋巴结转移，因此当时没有接收放射辅助治疗。 一年后，病人在左腹股沟处发现了复发的梅克尔细胞癌，PET/CT显示双侧腹股沟都存在高代谢淋巴结影像。病人随即接受了PD-1治疗。3个月后，病人再度接受PET/CT检查，结果显示腹股沟中FDG水平有所改善，但是病人的纵隔却出现了严重的转移病灶。患者继续使用PD-1治疗了2个月，在PET/CT发现锁骨上、纵隔、肺门和上腹部都存在多个高代谢淋巴结。由于患者的淋巴结病灶较多（>10）且范围广泛无法切除，他接受了8Gy的单次放疗，范围包括了纵隔和右肺门淋巴结转移灶，左肺门淋巴结和腹腔、腹股沟淋巴结均未照射。同样，这名病人也表现出了良好的治疗耐受性，也继续使用PD-1治疗。 他的治疗效果也是令人相当满意的，放疗2个月后，他的病情得到了稳定的控制；放疗4个月后，在未进行放疗的锁骨上和腹腔淋巴结区域出现了完全缓解的疗效，同时纵隔、双侧肺门淋巴结和左腹股沟区域的高代谢情况也出现了下降；放疗后的一年里，病人的纵隔、肺门和左腹股沟区域的病灶逐渐缩小，相应区域的高代谢病灶也得到了有效的控制且没有新的转移灶出现。目前，病人仍在继续使用PD-1治疗。 这两个病例的报道，无疑会对免疫治疗方案产生新的影响，特别是对那些一开始单用PD-1治疗效果不佳的肿瘤病人，结合单次小剂量放疗也许能起到神奇的效果。   参考文献： [1] Kaufman, H.L., et al., Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(10): p. 1374-1385. [2] Nghiem, P.T., et al., […]

  已经有很多研究，从基础研究和临床试验，纷纷提示：PD-1抑制剂和放疗，可以发挥协同作用，提高抗癌的有效率和患者的生存期。 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 关于放疗+PD1：一个好消息，一个坏消息 但是，天底下没有十全十美的事。PD-1抑制剂联合放疗，如果同时使用，或者间隔时间太短，副作用是明显提高的。副作用中，最常见的类型是放射性炎症和免疫性炎症重叠，导致相应的脏器出现严重的非感染性的、毁坏性的炎症。比如，肺炎、肝炎、肠炎、食管炎、脑炎等。 ‍ 除了上述常见的炎症性反应，近期JAMA oncology杂志又报道了一种严重的不良反应：脑部的放射性坏死。 美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心的医学家们，总结了2011-2015年在该中心就诊的480例接受了脑部立体定向放疗的实体瘤合并脑转移的案例。其中，晚期非小细胞肺癌合并脑转移患者294例，晚期恶性黑色素瘤患者合并脑转移患者145例，晚期肾癌合并脑转移患者41例。这其中365例患者未接受过PD-1抑制剂治疗，115例患者接受同时接受了放疗和PD-1抑制剂免疫治疗。脑部肿瘤小于2cm的病灶，接受的放疗剂量是18-20Gy，单次完成；肿瘤大小2-3cm的病灶，接受18Gy的剂量，单次完成；而大于3cm的病灶，接受25-30Gy的剂量，分5次完成。这群患者接受的PD-1抑制剂的时长，中位数是14.3周。放射性脑坏死分成两大类：一类是有症状的脑坏死，另一类是无症状的、在PET或者MRI片子上能看出来的脑坏死。 对这群患者中位随访2年多，结果提示：115位同时接受过放疗和PD-1抑制剂的患者，一共有23位患者出现了症状性脑坏死，占20%；365位只接受放疗的患者，25位出现了症状性脑坏死，仅占6.8%——两者相差3倍！详细分析提示，尤其是恶性黑色素瘤患者，PD-1抑制剂和放疗同时使用，放射性脑坏死的发生率提高了4.02倍。 不过，有一点好的是，绝大多数患者在接受2个月左右的糖皮质激素治疗后，患者的症状均缓解甚至消失。 放疗和PD-1抑制剂联合使用，能大幅度提高疗效和生存期，但是也会增加这么多副作用。那么，具体到病友，该如何选择呢？咚咚肿瘤科的医生们，给出了如下的几点建议： 1：尽量间隔一段时间，比如全部放疗结束2-4周，完善全面复查后，再启用PD-1抑制剂，或许会更好。 2：有时候对局部的骨转移等放疗耐受性更强的组织进行照射，也能释放抗原，协同免疫治疗；但免疫性炎症和放射性炎症重叠的风险会大幅度降低。 3：尽力而为、量力而行；不跟风，不盲从。   参考文献： [1]Immunotherapy and Symptomatic Radiation Necrosis in Patients With Brain Metastases Treated With Stereotactic Radiation. JAMA Oncol, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3993

  如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展，“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义，PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。 这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门，有学者甚至断言：在这一刻，人类从未离治愈癌症如此之近。 2016年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火，自2014年上市起，仅仅三年时间就已成燎原之势。 PD-1抑制剂的疗效到底怎样？用一句话概括就是：它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。 中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道：它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。 PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉： 上市仅三年，它就征服了最难缠的美国FDA，被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤，成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提高至16%，增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈，从未有过哪种抗癌药物实现。 截至2017年，全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验，这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴，还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，成为了名副其实的“总统药”，从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言” …… 作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台，PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。 过去一年，我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末，我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章，能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案，获得更佳的治疗效果，甚至达成长期生存的目标。   PD-1显著延长生存期，部分患者实现临床治愈 PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统，来杀死肿瘤细胞，具有免疫记忆性。因此，PD-1抑制剂药物的一个优势是：一旦起效，患者有可能获得长期生存5-10年，甚至更久。也就是说，PD-1抑制剂药物，能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点： 2017年11月，PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据，涉及黑色素瘤患者107人，肾癌患者34人，非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式，Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍，这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 2017年9月，BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据：经过近三年的随访，经过PD-1抑制剂治疗之后，大约20%的患者可以长期生存。 首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ 以上，都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是，PD-1抑制剂作为一线治疗药物，也显著的提高了生存期： 2017年9月份，默沙东更新了Keynote-024的临床数据：经过25.2个月的随访，PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。 数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 同样也是在9月份，有一个耀眼的研究成果：在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病复发、进展，就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上，打1年，可以大幅度提高患者的有效率、生存期，同时副作用增加很少。 PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   PD-1联合治疗，大幅度提高有效率 PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存，但是，也有一个巨大的缺陷：有效率低！ 在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 所以，全世界的医生和科学家们都在研究：如何提高PD-1抑制剂的有效率！可以先定个小目标，比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据，联合治疗是一个不错的选择，比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。   联合IDO抑制剂：有效率60% 已经有不少的临床数据已经证明：IDO抑制剂联合PD-1抑制剂，可以在多种肿瘤中提高有效率，副作用也可控。 2017年9月，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。 另外，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！   联合E7080：控制率接近100% E7080，也叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等，已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗；E7080在肝癌中的临床数据不错，有效率高，副作用不大。 一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080 最近的一些临床数据提示，PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错，针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤，控制率高达100%。 PD-1联合E7080用于多种肿瘤，控制率逼近100%！ 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了   联合化疗：有效率55%，FDA已批准   1：肺癌 今年5月，基于出色的临床数据，FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃； 9月，默沙东更新了临床数据，联合组患者的中位无进展生存期高达19个月，而化疗组的只有8.9个月，进一步显示了联合治疗的优势。 全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！   2：胃癌 […]