PD-1起效

PD-1抗体在国外上市已经7年多了，在国内上市也已接近4年，目前在国内正式上市的PD-1抑制剂已经有13款，基本上各类实体瘤患者，或多或少都有机会使用这类免疫检查点抑制剂。 面对这类不再陌生的“次新药”，病友们却依然有数不清的疑问，当然随着使用经验的积累和药品在全国各地的推广，病友们问出来的问题，也越来越“高端”，越来越有水准。 比如，越来越多的病友注意到，免疫治疗的疗效评价，相比于之前的化疗、靶向药，更困难，更富有挑战性。一部分基层医生和肿瘤病友，由于不熟悉免疫治疗起效的规律，导致过早地停药或者错误地更换了治疗方案，导致疗效大打折扣。 本文着重介绍几个PD-1抗体治疗实体瘤起效和疗效评价相关的规律和“怪现象”，期待能促进病友们增加对这类药物治疗的理解。   首先，免疫治疗单药使用，起效时间比较慢，病友们要有一定的耐心。 ● 靶向药一般起效比较快，通常4周左右就可以观察到明显的疗效，甚至在部分症状明显且药物敏感性较好的病友中，靶向药使用之后1-2周内就可以明显感受到症状的减轻和一般情况的改善； ● 化疗起效的时间略长一些，中位数一般在6周左右； ● PD-1抗体免疫治疗，起效的时间一般需要8-12周，也就是2-3个月左右。 少数病友，打完一个疗程PD-1，2-3周后就复查CT等影像学，希望看到明显的疗效，结果却没有看到，有的猴急的病友就赶紧逼着主管医生更换方案，其实大可不必。免疫治疗后2-3周，这时候在影像学上绝大多数病友压根看不到明显的疗效，这是正常现象，除非是病情急剧恶化，否则应该坚持下去，至少坚持到2-3个月左右，再进行严谨的评估，否则可能与原本“神效”且持久的免疫治疗意外地擦肩而过。 此外，免疫治疗联合化疗等传统药物，可能可以一定程度缩短起效时间，但是对此也不能抱有太高的期待，最关键的还是要保持一定的耐心，“慢工出细活”、“心急吃不上热豆腐”。 其次，全身多个病灶对免疫治疗的敏感性可能差异很大，从而出现各种“怪现象”。 一个病友假如全身有10个病灶，免疫治疗用了一段时间后，可能会出现其中绝大部分（比如8-9个病灶）都在缩小，但剩余的少数派（剩下的1-2个病灶）却在疯长，这种现象学术界称之为“混合反应”，一般出现在5%-10%的病友中间。 下图展示了一个晚期肾癌患者，接受PD-1抗体O药治疗后，双肺的多个转移灶较前明显缩小，但是肝脏转移灶却在不断增大，这就是一个典型的“混合反应”的案例。 一旦出现这类现象，绝大多数的医生建议是，既然全身大多数病灶在PD-1抗体治疗下是有效的，只有极个别反动派在捣乱，那么可以继续使用原来的PD-1抗体，同时针对这些“捣乱”分子，施加一点合适的局部治疗，比如手术、放疗、射频消融等。 最后，一部分病友免疫治疗后肿瘤并未出现明显的缩小（当然也没有出现明显的、大范围的增大），疾病保持稳定状态。   这类病友，并不是治疗无效，其中一部分病友坚持治疗一段时间后可能会转变为客观有效的病人，一部分病友可能长期维持稳定状态，实现“与癌共舞”、“长期共存”。 近日，加州大学洛杉矶分校的Omid Hamid教授研究最早通过临床试验接受PD-1抗体K药治疗且至少做过1次疗效评价的294名晚期恶性黑色素瘤患者的资料，结果发现了107名（36.4%）的患者第一次疗效评价是“疾病稳定”状态，这个比例其实在各大实体瘤中都比较接近（大约20%-40%之间的病友，接受免疫治疗后，一开始的反应是肿瘤不大不小）。 如果继续随访下去，随访足够长的时间，这107名第一次疗效评价为疾病稳定状态的病友，最终有7名（6.5%）病友肿瘤逐步逐步消退直到完全消失，有43名（40.2%）的病友肿瘤逐步缩小最终达到客观缓解（也就是肿瘤缩小超过30%以上），有57名（53.3%）病友长期保持这样一种“疾病稳定状态”，不增大也不缩小。 详细的生存分析显示：那些一开始表现为“疾病稳定“，此后随着时间拉长，逐步逐步肿瘤完全消失或者至少达到客观缓解的病友（占一开始表现为疾病稳定状态病友中的46.7%，接近一半），生存期和那些一开始就表现为疾病缓解、肿瘤消失的病友，没有统计学差异，4年生存率都在75%左右。 言外之意，不管是治疗后早期（3个月内）就实现了肿瘤明显缓解的病友，还是3个月之后才慢慢发力、实现肿瘤明显缓解的病友，最终的疗效和生存期是一样的。这就好比考大学，不管是第一年就考上清华北大的学霸，还是复读了好几年才考上清华北大的考生，毕业以后总体的成就是类似的，都是国家栋梁之才。 此外，该研究还统计了那些一直都保持疾病稳定状态的病友，这部分病人相比于那些实现了肿瘤明显缓解的病友（4年生存率75%上下），生存期稍微低一些，但是4年生存率也接近了50%——也就是说，虽然一直都没能实现肿瘤明显缓解这个最高目标，但是这些一直都保持疾病稳定状态的病友，也还不错，中位生存期都接近了4年，这对于晚期病友而言，已经是了不起的胜利。而且随着越来越多的药物上市，以后疗效一定会越来越好。 参考文献： [1]. Long-termoutcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease withpembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021Nov;157:391-402. [2]. Evaluationof Immune-Related Response Criteria and […]

太长不看版: PD-1该何时停药？全球首个研究PD-1最佳用药时长的随机对照临床试验数据公布，核心结论： ○ 对于PD-1抗体治疗“奇效”的患者，建议至少用满2年； ○ 对于效果一般的病友，用到疾病进展或者用满1年。   随着PD-1/PD-L1药物在国内的普及，越来越多的患者关心用药时长的问题。毕竟，这个药不便宜，一年花费约8-30万之间。   PD-1起效后，到底该用多久？   目前，绝大多数官方的说法是：晚期实体瘤病人，一旦PD-1抗体起效，要用满2年；根治性治疗（如手术、同步放化疗等）之后，PD-1抗体用作巩固治疗/辅助治疗，用满1年。   同时，鉴于PD-1药物的革命性意义，国内外不少专家都在探索在疗效不打折扣的基础上，缩短使用时间。这方面，曾经也有不少令人振奋的数据，比如：如果疗效达到完全缓解，也就是肿瘤完全消失了，或许可以考虑提前停药，定期复查。详情参考：PD-1起效到底何时能停药：老问题，新答案   不过，以上所有的研究，几乎都是回顾性或者没有对照组的研究，结论有时候是会有误差的。为了真正科学的解决这个问题，需要一个随机对照的临床试验，避免各种因素对结论的影响，这关乎全球近百万人的生命。   近日，权威医学期刊《JCO》杂志在线公布了一个代号为Checkmate-153临床研究的最终结果。这个其貌不扬、编号也没啥特殊的临床试验，却拥有令人震撼的意义：这是截至目前全球范围内第一个尝试探索PD-1抗体用于晚期实体瘤最佳用药时长的随机对照临床试验，对患者和医生来说，都有着重要意义。   下面，我们具体来看一下这个临床试验。   临床设计：   招募1428名晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体O药治疗。   用药一年之后，还有252位患者依然接受治疗，包括“奇效患者”（肿瘤持续缩小）、“一般患者”（肿瘤稳定）和“进展患者”（肿瘤增大，但是状态不错）。   接下来，研究人员把这252名患者随机分成两组：继续用药组，持续用药，直到肿瘤进展或副作用不耐受；停药组，直接停药，定期复查，万一肿瘤反弹，允许重新用回O药。   临床数据：   总体生存期方面：经过13.5个月的随访，两组患者的中位无进展生存期分别为24.7月 VS 9.4月（下图左），中位总生存期分别为未达到 VS 28.8个月（下图右）。   所以，两组患者的生存期，严格比较下来，都是第一组（持续用药组）更胜一筹，药不能停。 PD-1疗效与用药时长方面： ○ 对于O药用满一年，肿瘤持续缩小的“奇效患者”，只用满一年就停药，哪怕是后续肿瘤反弹继续用药，患者死亡风险增加了一倍； ○ 而对于O药用满1年，肿瘤已经进展（进展患者），或者O药治疗期间压根就没能让肿瘤明显缩小过、最佳疗效也不过是肿瘤稳定/不大不小（稳定患者）的病人，用满1年提前停药，不影响总生存期（下面右边的图D）。 结论： ○ 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤明显缩小且疗效维持超过1年的病人，建议继续用药，直到疾病进展； ○ 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤稳定的病友，其实用药满1年也差不多了； ○ 而PD-1抗体治疗1年内就进展的病人，进展以后似乎没有必要继续用药。 最后，关于PD-1停药问题，咚咚还会持续关注，并给大家及时报道。注意：本文结论仅供参考，不构成任何治疗建议。 参考文献： [1]. Continuous Versus1-Year […]