qt间期延长

病例 一名72岁女性于2018年11月诊断为右乳转移性小叶癌[雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性]，并伴有腋窝淋巴结、骨和脊椎转移，服用Ribociclib和来曲唑1年。 2019年10月12日，患者因急腹症和严重腹泻于急诊就诊，无恶心、呕吐、发热、咳嗽、排尿困难。 查体患者腹部触诊有严重的压痛，余无明显异常。血常规、肝功能、电解质正常，C反应蛋白升高。 粪便培养：艰难梭菌和细菌/病毒病原体均为阴性。 腹部x线提示未见任何空气液面或膈下游离气体。 对症支持治疗后，症状无显著改善。腹部和骨盆CT提示：结肠壁水肿增厚，结肠内多发高密度影，腹腔少许渗出，考虑感染或炎症引起的结肠炎。 10月22日，患者出现便血，血红蛋白显著下降，予输血。结肠镜检查提示肝曲部位溃疡，组织病理学提示：结肠炎。 收治住院后予静脉补液和抗感染治疗，并停用Ribociclib，予氢化可的松（100mg，bid，ivgtt）治疗。 症状改善后糖皮质激素减量至停药两周后复查CT提示：未见结肠炎病征。CDK4/6抑制剂诱导的结肠炎的损伤机制尚不清楚，但可能与炎症细胞的聚集有关。 自2015年起FDA共批准了三个CDK4/6制剂：Palbociclib（哌柏西利）、Ribociclib和Abemaciclib（阿贝西利），成为转移性HR+/HER2-表型患者的一线治疗选择，CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。 图1：CDK4/6抑制剂药物名称及药代动力学和用法用量 （图片来源于：CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识） 现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后较常见的不良反应有：中性粒细胞减少、腹泻、肝转氨酶升高、静脉栓塞、QT间期延长等。也有CDK4/6抑制剂治疗相关的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）或肺炎发生的病例报道。如何管理和应对相关不良反应呢？ 1   中性粒细胞减少：   中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒细胞减少的比例最高，3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%：建议患者在中性粒细胞计数≥1×109/L开始CDK4/6抑制剂治疗，治疗期间每个周期的第1天和第14天监测血常规。 应对策略： （1）如果出现≤2级中性粒细胞减少，无需调整剂量； （2）首次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量； （3）如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少，需要立刻停药，待恢复至≤2级，降低1个剂量治疗，可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）治疗； （4）如果3级中性粒细胞减少再次出现，需要停药待恢复至≤2级中性粒细胞减少，降低1个剂量治疗。多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。 2   腹泻：   阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，3级腹泻发生率为9%，腹泻对患者的生活质量有不良影响。 应对策略： （1）首次出现稀便时即需积极进行抗腹泻治疗（如洛哌丁胺），提高口服液体摄入量。 （2）进食软质易消化的食物，症状严重时及时就医。 3   QT间期延长：     严重QT间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib治疗会增加心脏毒性的风险，包括QTcF＞480ms或QTcF＞500ms、与基线相比QT延长＞60ms；而QT间期延长通常会导致Ribociclib治疗中断和降低剂量。 应对策略： （1）Ribociclib治疗时，需要在治疗的第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测心电图和血清电解质； （2）避免Ribociclib与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物。 （3）晚期乳腺癌患者可能会使用他莫昔芬，需要强调Ribociclib不适用于与他莫昔芬合并使用； （4）通过剂量中断或减少等积极干预来逆转或控制。 4   静脉血栓栓塞：   一项Meta分析对比了CDK4/6抑制剂或内分泌单药治疗晚期乳腺癌，阿贝西利治疗发生VTE的风险最高；哌柏西利和Ribociclib的风险相当。 应对策略： CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。 5 […]