RAF

针对特定基因突变的靶向药，自从上个世纪90年代末闪亮登场以来，深刻地改变了实体瘤的治疗，给国内外众多病友带去了实惠。 虽然最近几年来，免疫治疗的兴起，一定程度地抢走了靶向治疗的风头；但是新型靶向药的研发，依然是抗癌领域的重头戏。这些新型的靶向药，主要分成两大类： ○ 第一类是常见靶点的靶向药，更新换代，逐步提高疗效、并且克服原有老药的耐药性；比如，EGFR突变、ALK突变等经典突变，已经纷纷迎来了第三代、甚至第四代靶向药。 ○ 第二类就是一些少见的、既往没有成功靶向药的靶点，随着医学科技的进步，近年来不断突破，研制出第一代高效、低毒的靶向药。 2020年，是一个不平凡的年份，新冠疫情横扫全球。在这个特殊的年份里，依然有不少作用于少见靶点的新型靶向药发布鼓舞人心的临床试验数据。本文将选择其中最有看点的几大靶向药，分享给诸位病友。 01 KRAS抑制剂：AMG510、BGB283、MRTX849   RAS基因，是最臭名昭著的致癌基因，分三兄弟：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变，在实体瘤中阳性率最高，也是人类历史上第一个发现并阐明其大致致癌机制的癌基因。可惜三四十年过去了，一直没有高效、低毒的靶向药诞生，直到最近一两年，终于让人看到了久违的曙光。   KRAS的靶向药，AMG510（正式的名字暂定是：Sotorasib）是名气最大的，在各大学术会议上闪亮登场，同时已经登顶最权威的医学杂志《新英格兰医学》。根据已经公布的1/2期临床试验数据，该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观有效率在30%-50%，控制率高达90%以上。详情可复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 紧随着AMG510发布临床试验数据的是MRTX849（正式的名字暂定是：Adagrasib），小规模数据显示该药物治疗KRASG12C突变的肺癌，客观有效率为45%、疾病控制率为96%；治疗KRASG12C突变的肠癌，客观有效率为17%、疾病控制率94%。     当然除了这两个国外药企研发的KRAS靶向药外，中国的百济公司也曾经研发出一款KRAS抑制剂BGB-283，详细的数据于今年年中发表于《JCO》杂志，在23名KRAS或BRAF突变的实体瘤患者参加的1期临床试验中，有1名KRAS突变的肺癌和1名KRAS突变的子宫内膜癌患者明显起效。 02 HRAS抑制剂：Tipifarnib   上文已经提到RAS基因有三兄弟，KRAS、HRAS和NRAS，既然KRAS已经看到了曙光，另外两个自然也要跟上。   近期HRAS抑制剂tipifarnib就趁势公布了小规模临床试验数据：15名HRAS突变的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）患者，接受了该药物治疗（每次900mg，每天2次，连续吃7天，休息7天），中位随访28个月，结果显示：12名患者疗效可评价，其中5人客观有效，总的有效率为42%。 03 IDH1抑制剂：Ivosidenib，3期临床试验成功，上市在望   IDH1突变在胆管癌、胶质瘤等诸多实体瘤中有一定的阳性率，今年6月《柳叶刀.肿瘤学》正式公布了IDH1抑制剂Ivodsidenib治疗晚期胆管癌的3期临床试验数据。该药物此前已经在IDH1突变的白血病中正式上市。   185名其他标准治疗失败的难治性、晚期IDH1突变的胆管癌患者，2:1随机分组，实验组接受靶向药治疗，对照组接受安慰剂。中位随访6.9个月，结果显示：靶向药治疗可以将无疾病进展生存期翻倍，从1.4个月提高到2.7个月，两组中位总生存期从9.7个月提高10.8个月，两组不良反应发生率类似。   04 RAF-RAS抑制剂：CH5126766   由于RAF基因和RAS基因，在致癌的过程是彼此紧密协作的，因此不少药企在研发靶向药的时候，寻找能同时阻断RAF和RAS的新药（其实，上文提到的BGB-283一定程度上也有这个功能）。近期一款名叫CH5126766的药物，就这样闪亮登场了。   从2013年6月到2019年1月，一共29名实体瘤和多发性骨髓瘤患者入组，包括12名肺癌、5名妇科肿瘤患者、4名肠癌、1名恶性黑色瘤以及7名多发性骨髓瘤患者，中位随访2.3个月：26名疗效可评价的患者中，有7名患者肿瘤明显缩小。 05 FGFR抑制剂：AZD4547   FGFR扩增以及融合突变，在胆管癌、肺鳞癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中常见，市场上已经有一个FGFR上市，当然是在国外，名字叫做erdafitinib，被批准用于FGFR突变的膀胱癌。   近期，又有好几个其他FGFR抑制剂公布数据，比如AZD4547，近期就公布了2期临床试验数据：48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者，接受了该药物治疗，有效率为8%，控制率是45.5%，6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者，有效率为22%，6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变，融合突变或许是更好的疗效预测因子。 06 ATR抑制剂：M6620，单药显示抗癌有效性   40名晚期实体瘤入组了临床试验，17名患者接受了M6620单药、23名患者接受了联合化疗的治疗： ○ 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突变的肠癌患者，接受单药治疗后肿瘤明显退缩，且疗效至少已经维持了29个月。 ○ 接受联合治疗组，1名BRCA1突变的卵巢癌患者肿瘤明显缩小，15名患者疾病稳定。 下图显示了M6620单药治疗肠癌长期有效的成功案例： […]

令人振奋的Ⅲ期BEACON临床研究

作者：萝卜 KRAS基因突变，是最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变。 KRAS基因突变出现在80%-95%的胰腺癌患者中，出现在30%-40%的结直肠癌患者中，出现在30%的肺腺癌患者中…… 相比于没有KRAS突变的病人，有KRAS突变的癌症患者，生存时间明显缩短。 有KRAS突变的病人，原本有效的靶向药几乎清一色失效：有KRAS突变的结直肠癌患者不能用爱必妥，有KRAS突变的肺癌患者不能用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、9291，有KRAS突变的黑色素瘤患者对司美替尼、卡比替尼、达沙非尼、维罗非尼有效率不高…… 最可怕的是，针对KRAS突变，至今没有一款药物能降服：爱必妥等EGFR单抗失败了，特罗凯之类的EGFR小分子抑制剂失败了，维罗非尼等RAF抑制失败了，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼等MEK抑制剂失败了……直接针对KRAS的药物，至今连影子都没有——为了对付这个大魔头，美国甚至组建了一个由七八位美国科学院院士领衔的豪华科学团队集体公关，至今还在苦战。 只能说，有KRAS突变的病人，实在是太不幸了；但是，也不是说，完全看不到希望。 今天，萝卜医生就给大家带来几个正能量： 其一，KRAS突变的肺腺癌病人似乎PD-L1高表达，或许对PD-1抗体等免疫治疗更有效；当然，这只是理论推测。 其二，免疫细胞治疗对付KRAS突变，也有个别成功的案例。比如：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果 其三，今天要介绍一个重磅新药：百济神州公司生产的新型RAF抑制剂，BGB-283。 BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，以独特的二聚体形式存在；可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，在临床前的动物试验中发现对KRAS突变的肿瘤也有些许疗效。 那么，在病人身上如何呢？看图说话： 小规模临床试验提示：对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 最常见的3-4级药物相关不良反应：乏力（7.3%）、高血压（6.3%）、血小板减少（6.3%）；3-4级血小板减少，通常发生第一个疗程的14天后；处理的办法有：停药、使用糖皮质激素、输注血小板等，多数患者可恢复。 用法：目前推荐的是，30mg每天一次。 BGB-283刚刚完成一期临床试验，近期会启动二期临床试验；如果顺利，将推动三期临床试验——让我们共同期待。   参考文献： [1]Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, et al. Clin Cancer Res. 2016 Dec 30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2554. [2]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290 [3]Tang Z, Yuan X, Du R, et […]