RATIONALE-315

对癌症患者来说，“能手术”一直以来都称得上是不幸中的万幸，毕竟能做手术往往意味着尚有治愈的机会。   不过大家也明白，肿瘤的状态不是非黑即白的，在“切完就痊愈”和“无法手术”之间，其实还有一段中间态——这一部分患者虽然有手术机会，但却面临很多问题：或是肿瘤体积太大，不好切；或是肿瘤位置不佳，手术风险大；或是有纵隔、淋巴结等处的转移，术后复发风险高…总之就是，手术能做，但效果无法保证。 为解决这个问题，医疗工作者们提出了围手术期治疗的概念。今天，我们就以非小细胞肺癌为例，跟大家聊聊这个事关患者生存的大事。 围手术期治疗的目标： 提升手术效果，降低降复发概率 围术期治疗按应用的时间大体分为两类——新辅助治疗和辅助治疗。新辅助治疗指手术前的治疗，目的是让肿瘤组织坏死、缩小，以提升手术的效果；辅助治疗则是指术后的治疗，可以扫除术后残余的微小病灶，以降低复发概率。 早在化疗时代，新辅助化疗和辅助化疗就已经应用到了早中期肺癌的治疗之中，但疗效较为有限，5年生存率的提升只有5%左右。 而免疫治疗的出现让早中期肺癌的治疗格局发生了巨变，CheckMate-816和IMpower-010两项研究的成功，让肺癌正式开启了新辅助和辅助的免疫治疗时代。免疫治疗高效低毒的特点，也让治疗得以从术前贯穿到术后，真正实现了“围”手术期治疗。 到如今，多个免疫治疗药物在肺癌围术期的数据陆续发表，今天我们就挑选其中的优秀代表：替雷利珠单抗，来看看它在围术期的表现带给患者朋友们多少惊喜。 助力手术，超四成患者 手术切除组织中没有活肿瘤细胞！ 替雷利珠单抗RATIONALE-315研究纳入了453例可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者，旨在评估替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。2023 ESMO大会期间，我们就曾报道过研究初步结果的亮眼数据（早中期肺癌能否根治？这个数据你必须了解！），咱们先回顾一下其中的关键点： 一句话概括——pCR率（病理完全缓解率）、MPR率（主要病理缓解率）、手术率均创下同类研究历史最高纪录。 高达41%（对照组仅6%）的病理完全缓解率（pCR率），较同类研究20%左右的pCR率直接翻倍。这意味着，41%的患者经过替雷利珠单抗新辅助治疗后，其所有切除的原发灶和淋巴结中均没有残余的活肿瘤细胞！预示着更多患者有更高的治愈可能性。 84.1%的患者完成手术，为同类研究最高，避免患者错失手术机会。   以上数据，真切地说明了替雷利珠单抗新辅助治疗对于手术效果的提升，超高的pCR率也预示着良好的预后，留给我们很大期待。   减少复发 EFS公布为围手术期治疗获益再添力证 在最近的2024 ESMO Virtual Plenary上，我们迎来了RATIONALE-315研究的EFS（无事件生存期）数据公布：替雷利珠单抗联合化疗显著延长EFS，相较对照组将疾病进展/复发/死亡风险降低了44%！1年EFS率达80%，2年EFS率达68.3%，替雷利珠单抗让超过三分之二的患者在2年时没有出现疾病复发！ RATIONALE-315研究的EFS数据 并且，EFS的显著获益在各患者亚组中均一致，无论II期和III期、鳞癌和非鳞癌患者，无论患者的PD-L1表达情况，均全面受益于替雷利珠单抗围术期治疗。RATIONALE-315研究作为首个成功且最大规模针对中国II-III期肺癌患者围术期免疫治疗的III期研究，这也意味着我们拥有了一个应用人群更广、疗效更优、获益更全面的围术期免疫治疗方案。 很多患者可能对EFS的概念还比较陌生，EFS全称叫做“无事件生存期”，这里面的事件包括肿瘤进展、复发、无法手术、因副作用终止治疗等等，这些事件对于患者来说都是坏消息。因此，延长EFS对患者来说意味着提高长期生存乃至治愈的可能性。这也在此次公布的OS（总生存期）数据中得到了验证，虽然数据尚不成熟，但首次OS分析替雷利珠单抗联合化疗已显示出良好的延长趋势（HR：0.62，95% CI: 0.39-0.98），也让我们期待更长时间的随访结果。 如果说pCR数据还只是预示着患者获得治愈的几率，那本次公布的EFS数据可就实打实的证明了替雷利珠单抗能给可手术非小细胞肺癌患者带来的显著临床获益。 此外，还有一点值得患者朋友们关注，RATIONALE-315研究在术后免疫辅助治疗阶段创新性地采用了替雷利珠单抗400mg Q6W（每6周使用一次）8周期方案，相较于免疫治疗常规的200mg Q3W（每3周使用一次），400mg Q6W方案让患者仅需返院8次就能完成辅助治疗阶段。在兼顾安全性和有效性的前提下，既减少了每次患者入院治疗的麻烦，也降低了家属需要陪护的时间和成本，是非常人性化的设计。 相信随着越来越多的研究面世，以替雷利珠单抗为代表的免疫治疗药物会在肺癌围术期治疗中扮演越来越重要的角色，造福更多患者。 一贯优秀，免疫治疗优等生 替雷利珠单抗在围术期治疗中的优秀表现，只是它“生而优秀”的一个缩影。事实上，仅在肺癌领域，替雷利珠单抗就实现了非小细胞肺癌围术期治疗、鳞癌一线治疗、非鳞癌一线治疗、经治非小细胞肺癌治疗、广泛期小细胞肺癌一线治疗5大III期临床试验的全部报阳，可谓步步生花。 如此优异的疗效，源于它独特的药学优势。替雷利珠单抗的Fc段经过了特殊改造，不会引起抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了对T细胞的消耗。同时，替雷利珠单抗还具有亲和力高、半衰期长、抗肿瘤活性高等特点，为它在临床上的出色表现奠定了基础。 归功于广泛的临床研究布局和优秀的疗效，目前替雷利珠单抗已有11项适应症纳入医保，为同类最多，其中包含3项晚期肺癌适应症（鳞癌一线治疗、非鳞癌一线治疗、经治非小细胞肺癌治疗），大大减轻了肺癌患者的经济负担。 近期，替雷利珠单抗联合化疗用于可切除II~III期非小细胞肺癌围术期治疗新适应症的申请也已获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，我们期待这一适应症可以早日获批，尽快惠及中国患者！  

长时间以来，【能手术】一直在抗癌圈里是相当正向的词，毕竟【能切】在一定程度上意味着【能治】甚至是【能根治】，相反越晚期的肿瘤，肿瘤浸润的范围越大，手术的意义就越有限。   对于我们本文的主角——早中期的非小细胞肺癌来说，手术是主要的治疗手段，随后就是控制术后的复发，这两者对于患者的长期生存尤为重要，换句话说，早中期的肺癌能否根治，这两点很关键：拥有手术机会、控制术后复发。 手术不是切了这么简单！   随着临床实践的发展，当我们说起早中期的肺癌手术时，它不再是一个单独的环节，而变成了一整个管理流程，包括术前-术中-术后，这个手术前中后的治疗方案及模式的选择就叫做围术期。   有朋友要问，手术就手术呗，为啥越弄越复杂了呢？   大家可以想想，虽然都是早中期的非小细胞肺癌，但并不是每位患者都符合手术适应症，而那些肿瘤越大、转移的淋巴结越多、转移的范围越广泛的患友们，手术切干净的难度就越大，复发的风险越高，这时候即使勉强能手术，成不成功就难说了。   所以在这种情况下，新辅助治疗和辅助治疗应运而生，一个是术前提前治疗、一个是术后继续治疗。   新辅助治疗的目的是让肿瘤缩小甚至接近于消失，这样再去手术，手术成功的几率会相对增加，而术后的辅助治疗，是在手术切除后，继续使用全身治疗来清除潜在残余的肿瘤病灶，降低复发可能。   新辅助+辅助治疗的理论从提出到实践，治疗方案和药物在不断精进。传统的新辅助化疗和辅助化疗在临床实践中仅能提升5年生存率约5%，疗效达到瓶颈，生存改善不能尽如人意，而免疫治疗药物的出现打破了这一瓶颈——CheckMate-816研究和IMpower-010研究的成功，让肺癌正式开启了新辅助和辅助的免疫治疗时代，而后更多免疫药物临床试验和真实世界的研究，让非小细胞肺癌围术期的治疗模式积累了越来越多重要证据的支持。   而在众多取得突破的免疫药物中，有一个中国原研药物的表现格外耀眼，让整个学界都不禁注目！ 拿数据说话！全面刷新肺癌围术期免疫治疗历史纪录！ 在本周2023 ESMO大会的摘要中，由我国自主研发的替雷利珠单抗针对非小细胞肺癌围术期治疗的RATIONALE-315研究结果重磅公布，pCR率（病理完全缓解率）、MPR率（主要病理缓解率）、手术率均创下了历史最高纪录。与此同时，RATIONALE-315研究终点MPR（主要病理缓解）和EFS（无事件生存期）也迎来了全面报阳，有望为肺癌患者带来更多治愈机会。   首先我们来看看pCR率，RATIONALE-315研究中，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗的pCR率高达41%（对照组为6%）。这一数据相比较目前全球同类研究的20%左右，大幅提升了整整两倍，临床获益实现质的飞跃！   表1.NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——pCR率 （图源：参考文献[6]）   那什么是pCR？这个数据代表了什么？   pCR英文翻译过来是病理完全缓解，是外科医生最关注和看重的围术期疗效指标之一，它反映了药物对肿瘤的深度缓解能力，很大程度上预示了患者治愈的几率，被视为免疫激活金标准。   同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率也高达56%（对照组为15%），全面刷新了肺癌围术期免疫治疗的缩瘤新高度。   表2.NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——MPR率 （图源：参考文献[6]） 另外，RATIONALE-315研究的手术率达到84.1%（对照组为76.2%），也是同类研究中的佼佼者，意味着更多的患者可以获得手术机会。   很多朋友又要问了，虽然疗效很好，但是不是安全呢？   我们从RATIONALE-315研究本次公布的数据就可以看出，替雷利珠单抗联合化疗体现了出色的安全性，严重不良事件（SAE）发生率与传统的单纯化疗是相当的，所以在确保卓越疗效的同时，还兼顾了用药安全。   在我们印象中，欧美进口的抗癌药总是“更厉害”，而替雷利珠单抗作为首个成功“出海”欧盟的中国原研创新PD-1单抗（2023年9月替雷利珠单抗获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市），再次用实打实的数据展现了国际品质的强悍实力！   以患者为中心，科学严谨兼具人性化 如果我们仔细看RATIONALE-315这个临床研究，在研究设计上采用了“新辅助+辅助”的全程管理模式，共纳入了453例可切除的II期或IIIA期的中国NSCLC患者，按照1:1比例随机分配至试验组和对照组。 *试验组的患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后接受替雷利珠单抗辅助治疗；对照组患者接受安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后接受安慰剂作为辅助治疗。 这是首个针对中国II/III期肺癌患者围术期免疫治疗成功的III期研究，同时也是成功验证免疫治疗针对肺癌围术期中国人群的最大规模III期研究。   RATIONALE-315研究术前新辅助免疫治疗前瞻性地采用了3-4个周期替雷利珠单抗联合化疗方案，不仅保证了术前有效缩瘤降期，也充分满足了临床中灵活选择最佳手术时机的需求。   术后辅助免疫治疗创新性地采用了替雷利珠单抗400mg Q6W（每6周使用一次）8周期方案，相较于免疫治疗常规的200mg Q3W（每3周使用一次），400mg Q6W方案每次用药的间隔延长，在兼顾安全性和有效性的前提下，既减少了每次患者入院治疗的麻烦，也降低了家属需要陪护的时间和成本。   […]