sitravatinib

免疫治疗已经成为许多癌症的主要治疗手段之一，疗效好、副作用少、长期获益的特点让免疫治疗备受欢迎，但对免疫治疗的原发性耐药和获得性耐药也不少见。 Sitravatinib（司曲替尼）是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向消除免疫抑制细胞，增加树突状细胞（DC）的抗原呈递能力，从而增强免疫系统的抗肿瘤效应，有望克服免疫治疗耐药。 目前Sitravatinib联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗PD-(L)1耐药的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的2期研究正在招募患者。 食管癌是来源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，是全球最常见恶性肿瘤之一。该疾病的发病率在全球范围内都很高，尤其是在亚洲地区。 在中国，食管癌是发病率第5位、死亡率第4位的恶性肿瘤，5年总生存率仅有30%左右。食管癌的主要病理类型有鳞癌和腺癌，中国90%以上的食管癌患者为食管鳞癌。 目前，免疫治疗是治疗食管鳞癌的一种主要方法。国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗，中位OS达到17.2个月，相比化疗降低了34%的患者死亡风险，但依然有36.5%的患者出现原发性耐药。 Sitravatinib是一款小分子多靶点靶向药，靶点包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TRKA等，可以靶向消除免疫抑制性的M2型巨噬细胞（M2 TAM）、调节性T细胞（Treg）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSC），增加树突状细胞（DC）的抗原呈递能力。 在Ib期研究BGB-900-103中，Sitravatinib+替雷利珠单抗的组合在NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性。截至2020年10月13日，入组了24例既往抗PD-(L)1治疗后进展的非鳞状NSCLC患者和23例鳞状NSCLC患者。 在全部47例患者中，6例患者部分缓解，ORR 12.8%（95% CI：5.17%~27.35%），中位DOR 6.90个月（95% CI：3.06个月至NE），中位OS和PFS分别为10.09个月（95% CI：6.05~18.14个月）和5.19个月（95% CI：4.07~5.85个月）。未发现PD-L1表达状态与临床缓解之间的明确相关性。 替雷利珠单抗联合Sitravatinib，在非鳞状NSCLC（左）和鳞状NSCLC（右）均取得了很好的疗效 本次临床招募仅限晚期食管鳞癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】患有不适合根治性治疗的经组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或转移性ESCC； 【2】接受的既往治疗须包括含铂双药化疗和抗PD-(L)1抗体的治疗且在该治疗期间或之后出现RECIST 1.1版定义的影像学进展； 【3】既往接受的针对局部晚期不可切除或转移性疾病的全身治疗不得超过2线； 【4】同意提供存档的肿瘤组织以评估PD-L1表达，如不可用或数量不足，您同意在筛选期进行新鲜肿瘤活检。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 患者符合条件入组后，将以2：1：2的比例随机接受Sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗（A组），Sitravatinib单药（B组）或者单药化疗（C组）（多西他赛或者伊立替康）。   感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：    

 # 免 疫 治 疗 篇 # 10.1278P： 靶向 PD-L1 和 TGF-β 双抗SHR-1701治疗 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的一线数据 SHR-1701，作为 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的一线治疗，SHR-1701 是一种新型双功能融合蛋白，由抗 PD-L1 的 mAb 与 TGF-β 受体 II 的细胞外结构域融合而成。免疫检查点抑制剂 (ICI) 改变了 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的治疗格局,旨在进一步改善 ICI 的结果。 在 I 期研究 (NCT03774979) 的临床扩展队列 1 中，要求患者具有组织学/细胞学证实的 IIIB-IV 期 NSCLC、野生型 EGFR 和阴性 ALK 易位（鳞状细胞癌 [SCC] 不需要）， PD-L1 […]

肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题，癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择，产生耐药性，突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗，都比较容易出现肿瘤耐药的问题。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂，各大医药公司为了解决它的耐药问题，已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵，先用什么药物，耐药后再换哪种药，不少患者都能生存超过5年，达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后，部分患者还可以从免疫治疗中获益，参考：EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色，在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高，但起效的患者常常能长期获益。 比如说第一种免疫检查点抑制剂，靶向CTLA-4的伊匹单抗，治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右，直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者，可以认为完全治愈了，不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。 接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者，生存率在3年后稳定 不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈，也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。 癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多，比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢？ 1 激活树突状细胞 帮助免疫系统识别肿瘤 CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，产生大量细胞因子，更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中，CMP-001联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率[6]。 2 靶向其它免疫检查点 被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1，对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子，表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定[7]。 3 联合多靶点药物 把免疫抑制细胞化敌为友 肿瘤中的巨噬细胞具有两面性，M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫，而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能，还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量，对肿瘤微环境的改善也有作用。 一项II期研究中，22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗，1人完全缓解，5人部分缓解，有效率27.27%，疾病控制率达95%[8]。 4 万能的肠道菌 很多研究指出，大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣，原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者，理应能增强免疫治疗的效果。 以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便，移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[9]。 1位患者身上的肿瘤完全消失 5 抗体偶联药物破解免疫治疗耐药 登上NEJM 前面那些破解免疫治疗耐药的方法，大多还停留在I期或II期临床阶段，而抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin是通过了III期临床，登上顶级期刊NEJM的，证据强度不可同日而语。 Enfortumab vedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4，负责靶向，把细胞毒性药物vedotin带到肿瘤处，杀伤肿瘤。 Enfortumab vedotin中，抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞 此次试验中[10]，研究人员招募了608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中，301人接受Enfortumab vedotin治疗，307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。 中位随访11.1个月后，Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月，相比化疗组的8.97个月显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似，3级以上的不良反应发生率也相似。 参考文献： [1]. Schadendorf D,Hodi F S, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data fromphase […]