talazoparib

据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在乳腺癌患者中，约有70％的患者体内雌激素受体或孕激素受体表现为阳性，20％-30％的患者表皮生长因子受体2表现为阳性，但有部分乳腺癌患者体内的三种受体均表现为阳性，这种情况，我们称之为：三阴乳腺癌患者。 三阴乳腺癌的发病率一般比较低，只占所有乳腺癌患者的15％左右，但是因为其预后差、死亡率高，5年生存率不到85%，所以让很多人产生惶恐。也因此，三阴乳腺癌是当今科学家们研究的重点。除了传统的化疗以外，一些关键信号通路的靶向药已有获批，首当其冲的就是HRD以及PARP抑制剂。 HRD以及PARP抑制剂 HRR是正常细胞修复 DNA双链断裂损伤 (DSB) 的重要途径，HRR突变与卵巢癌以及乳腺癌等妇科肿瘤的发病密切关联。HRR相关通路突变可导致同源重组缺陷（HRD），不能正常修复 DNA双链断裂。在三阴乳腺癌中发生引起HRD的常见突变包括BRCA1/2的生殖系或体细胞突变、PALB2的生殖系突变以及BRCA1和RAD51的启动子甲基化。约10%的患者发生生殖系BRCA1/2突变，是DNA靶向细胞毒性药物（如铂类药物）和PARP抑制剂敏感性的重要生物标志物。 三阴性乳腺癌(TNBC)相关的关键致癌信号通路 PARP抑制剂：奥拉帕利和Talazoparib PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib分别根据III期OlympiAD和EMBRACA试验的结果获得FDA和EMA批准，用于治疗生殖系BRCA1/2突变的HER2-转移性乳腺癌患者。  01 奥 拉 帕 利 2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 OlympiAD研究是一项国际随机多中心的III期临床研究，评价口服PARP抑制剂奥拉帕利片剂与医生选择的标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的Her-2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例胚系BRCA 1/2突变的Her-2阴性晚期乳腺癌患者，患者既往接受≤2线的化疗，既往化疗必须包括蒽环和紫杉类，如患者在辅助/新辅助化疗期间曾接受铂类药物。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，目前已在中国大陆上市。 除此之外，在2021 ASCO大会上，还报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 […]

Talazoparib是迄今为止，FDA批准的第4款PARP抑制剂。