当前位置: 首页乳腺癌正文

值得关注!PARP抑制剂表现瞩目,HRD检测全力护航!

作者:半夏|2021年11月19日| 浏览:916

据2020全球最新癌症统计数据,2020年新发乳腺癌达226万例,首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在乳腺癌患者中,约有70%的患者体内雌激素受体或孕激素受体表现为阳性,20%-30%的患者表皮生长因子受体2表现为阳性,但有部分乳腺癌患者体内的三种受体均表现为阳性,这种情况,我们称之为:三阴乳腺癌患者。

三阴乳腺癌的发病率一般比较低,只占所有乳腺癌患者的15%左右,但是因为其预后差、死亡率高,5年生存率不到85%,所以让很多人产生惶恐。也因此,三阴乳腺癌是当今科学家们研究的重点。除了传统的化疗以外,一些关键信号通路的靶向药已有获批,首当其冲的就是HRD以及PARP抑制剂。

HRD以及PARP抑制剂

HRR是正常细胞修复 DNA双链断裂损伤 (DSB) 的重要途径,HRR突变与卵巢癌以及乳腺癌等妇科肿瘤的发病密切关联。HRR相关通路突变可导致同源重组缺陷(HRD),不能正常修复 DNA双链断裂。在三阴乳腺癌中发生引起HRD的常见突变包括BRCA1/2的生殖系或体细胞突变、PALB2的生殖系突变以及BRCA1和RAD51的启动子甲基化。约10%的患者发生生殖系BRCA1/2突变,是DNA靶向细胞毒性药物(如铂类药物)和PARP抑制剂敏感性的重要生物标志物。

图片

三阴性乳腺癌(TNBC)相关的关键致癌信号通路

PARP抑制剂:奥拉帕利和Talazoparib

PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib分别根据III期OlympiAD和EMBRACA试验的结果获得FDA和EMA批准,用于治疗生殖系BRCA1/2突变的HER2-转移性乳腺癌患者。

 01

奥 拉 帕 利

2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验,已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。

OlympiAD研究是一项国际随机多中心的III期临床研究,评价口服PARP抑制剂奥拉帕利片剂与医生选择的标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的Her-2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例胚系BRCA 1/2突变的Her-2阴性晚期乳腺癌患者,患者既往接受≤2线的化疗,既往化疗必须包括蒽环和紫杉类,如患者在辅助/新辅助化疗期间曾接受铂类药物。

试验结果表明,与化疗组相比,奥拉帕利显著延长了患者的PFS(无进展生存期),将疾病进展或死亡风险降低了42%(HR 0.58; 95%CI 0.43-0.80; P = 0.0009,中位PFS:7.0 vs 4.2个月)。

图片

存在可测量病灶的患者服用奥利帕利(n = 167),客观缓解率(ORR)达到了52%(95%CI 44-60),而化疗组(n=66)的ORR仅为23%(95%CI 13-35)。此外,奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8%,而化疗组仅为1.5%。

奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势,目前已在中国大陆上市。

除此之外,在2021 ASCO大会上,还报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA(gBRCA)突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。

OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验,共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者,他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利(n = 921)为期 1 年或安慰剂治疗(n = 915)。此外,患者需要接受早期(II-III 期)乳腺癌的治疗,并完成手术和化疗,无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险,而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。

该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存(iDFS),而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。

图片

结果表明:在中位随访 2.5 年后,接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS(风险比 [HR]=0.58;99.5% CI=0.41-0.82;P <.0001 )。此外,研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%(95% CI=4.5%-13.0%;分层HR=0.58;99.5% CI=0.41-0.82;P <.0001)。DDFS 降低了43%(HR=0.57;99.5% CI= 0.39-0.83;P <.0001),奥拉帕利和安慰剂的 3年DDFS率差异为 7.1%(95% CI=3.0%-11.1%;分层HR=0.57;99.5%=0.39-0.83;P <.0001)。

在中位随访 2.5 年时,接受奥拉帕尼与安慰剂的患者报告的死亡人数较少,两个研究队列之间的 OS 没有显著差异(HR=0.68;99% CI=0.44-1.05;P = .024);此外,两组之间的 3 年 OS 率差异为 3.7%(95% CI=0.3%-7.1%)。

该研究结果的问世,改变了现有的早期乳腺癌临床方案,并写入第五版2021 NCCN乳腺癌指南。

图片

 02

Talazoparib

Talazoparib 是由辉瑞公司研发的FDA批准的第4款PARP抑制剂。该项试验入组431名的携带BRCA1/2胚系突变的晚期乳腺癌患者,按照2:1随机分组接受Talazoparib或标准单药化疗(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)。

Talazoparib组的中位无进展生存期(PFS)显著长于标准化疗组(8.6个月 VS 5.6个月,HR 0.54; 95% CI; p<0.001)PFS延长化疗组整整3个月,下调了46%的疾病进展风险,且具有明确统计学差异。

图片

Talazoparib组的中位总生存期(OS)为22.3个月,长于标准化疗组的19.5个月;客观反应率同样显著高于标准化疗组(62.6% vs. 27.2%; 95% CI;P<0.001),几乎是化疗组的两倍多

Talazoparib组和化疗组试验相关严重副作用发生率均为9%,主要症状分别为贫血和中性粒细胞减少;两组常见的血液副作用发生率分别为55%(主要是贫血)和38%(主要是中性粒细胞减少);两组3-4级严重副反应事件(AEs)的发生率分别为 26%和25%。

由此可以看出,PARP抑制剂展现的令人瞩目的疗效,相比医生选择的化疗,单药治疗就可以显著延长患者PFS,且每天一粒胶囊的口服给药方式也极大地方便了患者。PARP抑制剂的作用与化疗一样快,可以防止疾病负荷较大的患者需要使用2种不同的化疗。再结合myChoice™ HRD Plus在中国的成功上市,可为获益于PARP抑制剂的患者提供更多的临床指导。两者的强强联手将更好地为广大中国乳腺癌患者服务,造福老百姓。

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 找药宝典 由半夏 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
云顶新耀ADC戈沙妥珠单抗在中国到达ORR终点!有望改变国内TNBC治疗格局
上一篇

云顶新耀ADC戈沙妥珠单抗在中国到达ORR终点!有望改变国内TNBC治疗格局

肺癌、结直肠癌患者再添治疗新选择,普贝希®正式获批
下一篇

肺癌、结直肠癌患者再添治疗新选择,普贝希®正式获批

阅读相关文章