TIM-3

肿瘤免疫治疗，是最近5-10年里抗癌治疗领域最耀眼的明星。近几年以PD-1抑制剂为核心的新方案、新适应症、新数据，都是肿瘤治疗中当之无愧的焦点。 PD-1抗体从晚期末线治疗（用于其他标准治疗都失败的病人）到晚期一线治疗，再到根治性治疗后的辅助治疗，一直到早中期患者手术前的新辅助治疗，节节胜利；PD-1抗体，从单药治疗，到联合化疗、联合放疗、联合溶瘤病毒、联合个性化疫苗，五彩缤纷，高歌猛进。 但是，从有效率而言，PD-1仍然有改进和提高的空间，同时随着用药时间和随访时间的拉长，针对PD-1抑制剂的耐药问题越来越突出。因此，十分有必要进一步研究和开发新型的免疫治疗药物，用以补充和协助PD-1抑制剂。 近期，就有多款全新的免疫治疗药物闪亮登场，为癌症免疫治疗带来疗效惊艳的“新面孔”。 1 PD-1和CTLA-4双抗 多款产品报数据，争奇斗艳 CTLA-4抑制剂是最早一批的免疫治疗药物，联合PD-1抗体用于多种实体瘤的一线治疗或者是PD-1抗体单药治疗后的挽救性治疗，依然占有重要地位。 PD-1抗体、CTLA-4抗体作为两个独立的药品，联合使用，除了使用不方便之外，两者的协同作用仍有提升空间。 因此，研究者们开始尝试把它们绑定，做成一个药物，可以同时阻断PD-1和CTLA-4，而且两者连在一个药物上，使用更方便，比例更固定，空间上的协同作用更提升。 全新免疫药物MGD019就是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双抗。 来自美国的Manish Sharma教授在2020年ESMO会议上汇报了这款药物的I期临床试验数据。33名晚期实体瘤患者，接受了不同浓度的MGD019治疗。入组的患者近40%的患者已经尝试过PD-1抗体/CTLA-4抗体单药，平均已经接受过3种其他标准治疗，药物的浓度从0.03mg/kg爬坡到10mg/kg。 结果显示：25名疗效可评价的病人，有4名患者肿瘤明显缩小（1名微卫星稳定的肠癌、1名胸腺瘤、1名PD-L1抗体治疗失败的输卵管癌以及1名肿瘤完全缓解的前列腺癌）；另外有9名患者疾病保持稳定——总的抗癌控制率为52%。 由于I期临床试验，不同患者接受的是不同浓度的药物治疗，言外之意，大多数患者接受的药物浓度是不够或者是过剩的，未来进一步优化给药剂量后，II期临床试验或许会给出更好的数据。 药物的不良反应并不显著，主要是乏力、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹。3级以上不良反应发生率仅为24.2%（低于PD-1抗体和Y药联合使用的历史数据）。 AK104是另一款同时阻断PD-1与CTLA-4的双抗，是中国药企研发的。澳大利亚的Michael Millward教授展示了该药物治疗晚期难治性间皮瘤患者的数据。 日前，PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗晚期间皮瘤，3期临床试验已经获得成功。因此，这一次AK104也选择了恶性间皮瘤作为突破口。 18名其他标准治疗失败的晚期间皮瘤患者入组，接受AK104治疗： 结果显示：其中13名疗效可评价，治疗有效率为15.4%，7名患者的肿瘤有不同程度的缩小，其中1名已经对PD-1抗体单药治疗失败的患者接受AK104治疗后肿瘤稳定，疗效维持时间已经超过7个月。 应该说，这款药物有进一步开发的潜力。 2 LAG-3和TIM-3接力PD-1 联合治疗，数据喜人 除了PD-1/PD-L1、CTLA-4之外，LAG-3、TIM-3和TIGIT是最常被提及的免疫逃逸分子，阻断这些免疫逃逸分子的新药，也正在有条不紊地推进中。 Sym021是一款新型的PD-1抗体，Sym022是一款新型的LAG-3抗体，Sym023是一款新型的TIM-3抗体。三者单独使用，或者PD-1抗体联合LAG-3抗体或者TIM-3抗体，在近期的一项临床试验中，得到了测试。 93名患者分成5个小组，接受了试验药物的治疗，不良反应和疗效见下表： 单药PD-1抗体、单药LAG-3抗体以及PD-1联合LAG-3、PD-1联合TIM-3组，均观察到了肿瘤明显缩小的成功案例，且5个小组的不良反应均较轻微。 3 GITR抑制剂 联合PD-1抗体，控制率41% 很多病友都知道，激素是会抑制免疫反应的。因此如果PD-1抑制剂使用以后，出现了过强的免疫反应，导致了免疫性的肺炎、肝炎、肠炎等副作用，医生通常会使用激素来进行处理。 GITR是激素抑制免疫反应重要的抓手，如果把这个信号通路阻断掉，那么反过来就有机会增强抗癌免疫反应。MK-1248就是一款GITR抑制剂，该药物单用或者联合PD-1抗体K药，用于晚期实体瘤患者，近期也报告了I期临床试验结果。 20名患者接受了MK-1248单药治疗，17人接受了联合治疗。入组的患者主要是肠癌、恶性黑色素瘤、肾癌等。 17名接受联合治疗的患者：1人肿瘤完全消失、2人肿瘤明显缩小。接受单药治疗的患者中，有15%的患者肿瘤保持稳定；而接受联合治疗的患者，41%的患者肿瘤得到了控制。 参考文献： [1]. https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/meeting-resources [2]. First-in-humanphase 1 study of MK-1248, an anti-glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor agonist monoclonal antibody, as monotherapy […]