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重磅汇总:接棒PD-1的免疫治疗新药物,到底有什么优异表现?

作者:小D|2020年10月20日| 浏览:6239
肿瘤免疫治疗,是最近5-10年里抗癌治疗领域最耀眼的明星。近几年以PD-1抑制剂为核心的新方案、新适应症、新数据,都是肿瘤治疗中当之无愧的焦点。

PD-1抗体从晚期末线治疗(用于其他标准治疗都失败的病人)到晚期一线治疗,再到根治性治疗后的辅助治疗,一直到早中期患者手术前的新辅助治疗,节节胜利;PD-1抗体,从单药治疗,到联合化疗、联合放疗、联合溶瘤病毒、联合个性化疫苗,五彩缤纷,高歌猛进。

但是,从有效率而言,PD-1仍然有改进和提高的空间,同时随着用药时间和随访时间的拉长,针对PD-1抑制剂的耐药问题越来越突出。因此,十分有必要进一步研究和开发新型的免疫治疗药物,用以补充和协助PD-1抑制剂。

近期,就有多款全新的免疫治疗药物闪亮登场,为癌症免疫治疗带来疗效惊艳的“新面孔”。

1
PD-1和CTLA-4双抗
多款产品报数据,争奇斗艳

CTLA-4抑制剂是最早一批的免疫治疗药物,联合PD-1抗体用于多种实体瘤的一线治疗或者是PD-1抗体单药治疗后的挽救性治疗,依然占有重要地位。

PD-1抗体、CTLA-4抗体作为两个独立的药品,联合使用,除了使用不方便之外,两者的协同作用仍有提升空间。

因此,研究者们开始尝试把它们绑定,做成一个药物,可以同时阻断PD-1和CTLA-4,而且两者连在一个药物上,使用更方便,比例更固定,空间上的协同作用更提升。

全新免疫药物MGD019就是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双抗。

来自美国的Manish Sharma教授在2020年ESMO会议上汇报了这款药物的I期临床试验数据。33名晚期实体瘤患者,接受了不同浓度的MGD019治疗。入组的患者近40%的患者已经尝试过PD-1抗体/CTLA-4抗体单药,平均已经接受过3种其他标准治疗,药物的浓度从0.03mg/kg爬坡到10mg/kg。

结果显示:25名疗效可评价的病人,有4名患者肿瘤明显缩小(1名微卫星稳定的肠癌、1名胸腺瘤、1名PD-L1抗体治疗失败的输卵管癌以及1名肿瘤完全缓解的前列腺癌);另外有9名患者疾病保持稳定——总的抗癌控制率为52%。


由于I期临床试验,不同患者接受的是不同浓度的药物治疗,言外之意,大多数患者接受的药物浓度是不够或者是过剩的,未来进一步优化给药剂量后,II期临床试验或许会给出更好的数据。

药物的不良反应并不显著,主要是乏力、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹。3级以上不良反应发生率仅为24.2%(低于PD-1抗体和Y药联合使用的历史数据)

AK104是另一款同时阻断PD-1与CTLA-4的双抗,是中国药企研发的。澳大利亚的Michael Millward教授展示了该药物治疗晚期难治性间皮瘤患者的数据。

日前,PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗晚期间皮瘤,3期临床试验已经获得成功。因此,这一次AK104也选择了恶性间皮瘤作为突破口。

18名其他标准治疗失败的晚期间皮瘤患者入组,接受AK104治疗:

结果显示:其中13名疗效可评价,治疗有效率为15.4%,7名患者的肿瘤有不同程度的缩小,其中1名已经对PD-1抗体单药治疗失败的患者接受AK104治疗后肿瘤稳定,疗效维持时间已经超过7个月。


应该说,这款药物有进一步开发的潜力。

2
LAG-3和TIM-3接力PD-1
联合治疗,数据喜人

除了PD-1/PD-L1、CTLA-4之外,LAG-3、TIM-3和TIGIT是最常被提及的免疫逃逸分子,阻断这些免疫逃逸分子的新药,也正在有条不紊地推进中。

Sym021是一款新型的PD-1抗体,Sym022是一款新型的LAG-3抗体,Sym023是一款新型的TIM-3抗体。三者单独使用,或者PD-1抗体联合LAG-3抗体或者TIM-3抗体,在近期的一项临床试验中,得到了测试。

93名患者分成5个小组,接受了试验药物的治疗,不良反应和疗效见下表:


单药PD-1抗体、单药LAG-3抗体以及PD-1联合LAG-3、PD-1联合TIM-3组,均观察到了肿瘤明显缩小的成功案例,且5个小组的不良反应均较轻微。
3
GITR抑制剂
联合PD-1抗体,控制率41%

很多病友都知道,激素是会抑制免疫反应的。因此如果PD-1抑制剂使用以后,出现了过强的免疫反应,导致了免疫性的肺炎、肝炎、肠炎等副作用,医生通常会使用激素来进行处理。

GITR是激素抑制免疫反应重要的抓手,如果把这个信号通路阻断掉,那么反过来就有机会增强抗癌免疫反应。MK-1248就是一款GITR抑制剂,该药物单用或者联合PD-1抗体K药,用于晚期实体瘤患者,近期也报告了I期临床试验结果。

20名患者接受了MK-1248单药治疗,17人接受了联合治疗。入组的患者主要是肠癌、恶性黑色素瘤、肾癌等。

17名接受联合治疗的患者:1人肿瘤完全消失、2人肿瘤明显缩小。接受单药治疗的患者中,有15%的患者肿瘤保持稳定;而接受联合治疗的患者,41%的患者肿瘤得到了控制。



参考文献:
[1]. https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/meeting-resources
[2]. First-in-humanphase 1 study of MK-1248, an anti-glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor agonist monoclonal antibody, as monotherapy or with pembrolizumab inpatients with advanced solid tumors.Cancer2020 Aug 18.  doi: 10.1002/cncr.33133.

封面图来源:摄图网

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