TPST-1120

这些年来，免疫检查点抑制剂的诞生给肝癌的治疗带来了很大的变化，特别是各类免疫检查点抑制剂与抗血管药联用的“T+A组合”、“可乐组合”等，让晚期肝癌不再是无药可治的绝症。 而最近，又有一类新的检查点抑制剂进入肝癌的治疗，那就是代谢检查点抑制剂。 美国医药公司Tempest Therapeutics近日宣布，旗下在研的代谢检查点抑制剂TPST-1120在Ib/II期临床研究中显示出积极结果，晚期肝癌患者在“T+A组合”基础上联合应用TPST-1120，客观缓解率（ORR）从13.3%增加到30%，中位无进展生存期（PFS）也从4.27个月延长到7个月[1]。 TPST-1120调节脂肪酸代谢 免疫检查点抑制剂大家已经很熟悉了，着力点在于改变肿瘤中的免疫微环境。而代谢检查点抑制剂与之类似，着力于改变肿瘤中的代谢微环境。 以TPST-1120为例，它是一个过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的拮抗剂，可以抑制一些列脂肪酸氧化（FAO）相关的酶的表达。 在肿瘤中，FAO不但为癌细胞的生长提供能量，支持肿瘤生长，也是肿瘤中各种免疫抑制细胞所必需的口粮[2]。像巨噬细胞，以葡萄糖为主要供能物质时会倾向于促炎的M1表型，而以脂肪酸为主要供能物质时则会倾向抑制性的M2表型。 TPST-1120正是通过抑制肿瘤中的脂肪酸氧化代谢限制肿瘤生长，解除免疫抑制。它还可以恢复肿瘤中血小板反应蛋白-1（天然的血管生成抑制剂）的水平，产生三重抗癌作用[3]。 在小鼠中，TPST-1120可以明显抑制乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的生长，与PD-1抑制剂联用也很有效[4]。在人类患者中，TPST-1120的表现如何呢？ TPST-1120抑制FAO，产生三重抗癌作用 本次临床试验一共招募了70位未经治疗的晚期肝细胞癌患者，其中TPST-1120组40人，接受TPST-1120联合“T+A组合”治疗；对照组30人，接受“T+A组合”治疗。 数据截止时，两组患者分别中位随访了9.2个月和9.9个月，TPST-1120患者的疗效明显优于对照组： ● TPST-1120组的40名患者，ORR为30%，中位PFS为7个月，中位OS尚未达到； ● 对照组的30名患者，ORR为13.3%，中位PFS为4.27个月，中位OS为15.1个月； ● 相比“T+A组合”，TPST-1120的加入降低了晚期肝癌患者30%疾病进展或死亡的风险，以及41%的死亡风险。   TPST-1120组患者PFS更长 TPST-1120组的疗效优势，在PD-L1阴性的患者中更加明显。研究中，TPST-1120组的PD-L1阴性患者ORR达到27%，与PD-L1阳性患者接近，而对照组的PD-L1阴性患者ORR只有7%。 进一步的分析还显示，β-catenin可以预测TPST-1120的治疗效果。TPST-1120组中7位β-catenin阳性患者，ORR达到43%，疾病控制率更是100%。 Tempest公司预计，将在稍后的医学会议上和罗氏一起公布更加详细的临床数据，我们也将持续关注。 参考文献： [1]. https://ir.tempesttx.com/news-releases/news-release-details/tempest-releases-new-data-demonstrating-superiority-tpst-1120/ [2]. Koundouros N, Poulogiannis G. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer[J]. British journal of cancer, 2020, 122(1): 4-22. [3]. Laport G, Powderly J D, Chokshi S, et al. Phase 1/1b […]

2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。 在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前，肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 最近，又一项肝癌新药TPST-1120横空出世，完美诠释了抗癌新药+免疫治疗+血管抑制剂“三联豪华方案”在肝癌治疗中的优秀疗效。 横空出世！肝癌新药TPST-1120登场 此次我们要给大家科普的新药叫做TPST-1120。 TPST-1120是一种作用于PPARα靶点的拮抗剂。药理机制实质上较为复杂：PPARα的全称叫做过氧化物酶体增殖物激活受体α，在很多癌症中都有高表达，尤其在消化系统癌症中较多（以肝细胞癌和胆管癌为代表）。 通过TPST-1120对PPARα靶点的拮抗作用，这款肝癌新药具备直接杀灭肿瘤细胞的双重作用机制，一是可以直接靶向癌细胞PPARα通路，实现对病灶的直接杀伤。而另一方面，它可以诱导肿瘤特异性免疫，优化利于免疫治疗的肿瘤微环境（TME）。 药理机制领先，带来的是临床效果的优异。 近期，TPST-1120的研发公司Tempest公布了一项早期临床数据，展示了TPST-1120在肝癌患者中的优异数据： 通过TPST-1120与阿替利珠单抗（Tecentriq）+贝伐珠单抗（Avastin）的联合方案，对肝癌一线治疗的患者展现出了优异的临床数据。 TPST-1120联合治疗方案：肝癌患者ORR提升达74.4%！ 本次临床研究中，纳入临床的患者标准为年满18岁，并且患有未接受过全身治疗的肝细胞癌（即一线治疗）。临床实验纳入患者的范围包括欧美在内的全球共25个地区，共70位肝癌患者纳入TPST-1120+阿替利珠单抗（Tecentriq）+贝伐珠单抗（Avastin）的临床实验。临床分实验组和同期对照组，参与临床的患者接受了TPST-1120联合治疗或阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的标准治疗方案。 在TPST-1120一线治疗肝癌的联合方案中，未经证实ORR达到了30%，与临床对照组的OOR 17.2%相比，ORR提升达到了74.4%。 在经证实的数据中，TPST-1120三联治疗组ORR为17.5%，与对照组经证实的ORR 10.3%相比，相对提升了69.9%。 截至临床数据公布时间，TPST-1120三联治疗组中仍有47.5%的患者仍在接受治疗，对照组由23.3%的患者仍在接受治疗。同时，安全性方面，TPST-1120三联治疗临床数据与对照方案一致，并未观察到明确的副作用增加。 除了此次临床以外，在既往的临床中，TPST-1120还进行了与PD-1抑制剂O药的联合治疗，ORR达到38%。 如此优异的数据，在PD-1抑制剂后是难得的一款新药，并且取得了如此优异的临床数据，确实非常不容易。当然，它目前仍处于临床试验的前期，希望它能顺利走完临床过程，造福广大肝癌患者！