warburg效应

不知道大家对癌细胞有什么样的印象？是不是觉得癌细胞都很疯狂？一边从人体中贪婪地抢夺营养，一边又不好好利用抢到的营养，造成极大的浪费。 不过，最近《自然》上的一项研究发现，癌细胞其实相当的节俭[1]。它们不但最大限度的减少了没有必要的细胞活动，还把省下来的每一分能量都用到了自己的增殖上。 Warburg效应 上世纪20年代，德国生理学家Otto Heinrich Warburg发现了一个奇怪的现象：肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也会优先使用糖酵解供能。这一现象后来以发现者的名字命名为Warburg效应。 经过一个世纪的研究，科学家们已经发现了不少Warburg效应的意义。比如： ● 糖酵解产生的乳酸可以为肿瘤产生一个酸性的微环境，帮助肿瘤逃避免疫监视； ● 糖酵解过程中产生的丰富有机物也能为癌细胞的增殖提供充足的材料。 Otto Heinrich Warburg 但是，在供能的角度上，糖酵解是一种相当低效的供能方式。要知道，一分子葡萄糖通过糖酵解只能产生2分子的ATP，但如果在糖酵解后面续接上三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化，一分子葡萄糖平均可以产生29分子ATP，足足是糖酵解的14.5倍。 传统观点中高代谢的癌细胞，真能依靠糖酵解满足自己的能量需求吗？ 为此，普林斯顿的研究人员在小鼠中，使用同位素示踪法详细测得了各种正常组织与肿瘤组织的代谢水平。 研究显示，在健康无肿瘤的小鼠中，心肌、膈肌和比目鱼肌是TCA水平最高的3种组织。毕竟肌肉收缩是消耗ATP最多的生理活动之一。而且，心脏每时每刻都要跳动，负责呼吸的膈肌也要定期收缩。 几种正常组织的TCA水平 而在几种实体瘤中，TCA水平相比正常组织都有明显下降： ● KRAS突变型和TP53突变型的胰腺肿瘤，TCA水平均只有正常一线组织的1/6； ● 自发性和植入的肺肿瘤，TCA水平分别为正常肺组织的2/3和1/3左右； ● 植入的结肠肿瘤，TCA水平大约为正常结肠的1/9。 不过，肿瘤组织有更高的糖酵解活动，糖酵解能否弥补TCA减少导致的能量缺口呢？研究人员根据各种肿瘤组织的TCA水平和葡萄糖摄取量，估算了肿瘤中ATP的产生速率。各种实体瘤的ATP产生速率，均比相应的正常组织更低。 肿瘤的代谢水平，其实要比相应的正常组织更低！ 实体瘤中的ATP产生速率低于相应正常组织 进一步的研究发现，癌细胞代谢水平更低，其实是减少了正常生理功能的能耗。比如说胰腺的生理功能是合成并分泌胰酶等消化液，这需要高水平的蛋白质合成活动，消耗大量ATP。而在胰腺肿瘤中，蛋白质合成活动大约只有正常胰腺的1/4。 不过研究中还发现，转移瘤的情况有些不同。相比于原发肿瘤，转移瘤有着更高的TCA水平。这可能与肿瘤转移需要更强的代谢灵活性，以适应不同的微环境有关。 论文作者Caroline R. Bartman对自己的研究评论道：“我认为对于这个领域来说，这是一个令人激动的时刻。随着过去50年的进步，现在是时候回顾并重新审视所有这些旧概念，并利用它们更好地理解疾病。”  

糖，大家都很熟悉，跟每个人都息息相关。它是甜蜜的来源，是美味的秘籍，是人们活动最主要的燃料，也是人们长胖的罪魁祸首。 在肿瘤中，糖的作用也很复杂，它既是诱发肿瘤的疑犯，又是肿瘤生长所必需的能源，它有时能激活抗肿瘤免疫，有时又保护了肿瘤细胞。 1 糖吃多了易得癌 糖这个东西，在古代可是稀缺品，马可波罗游记中记载中国糖价是半个银币能买1.7公斤糖，还感慨十分便宜。但随着制糖工业的发展，现在，糖已经是一种廉价调味品了。而上世纪80年代可乐等含糖饮料的流行，更是让全世界的糖摄入量大为提升。 与此同时，世界上的肥胖率也开始大增，多少跟糖吃多了有关。肥胖可是多种癌症的一个重要危险因素，肝癌、前列腺癌、卵巢癌等等都跟肥胖有关，也观察到了这些癌症风险与糖摄入量的关系[1]。 除了肥胖造成的癌症风险升高，糖的摄入还可能额外增加结肠癌的风险，尤其广泛使用的玉米糖浆。 2019年，康奈尔医学院的Jihye Yun等就发现，每天给小鼠喝400μL的25%玉米糖浆，就可以促进结肠肿瘤的生长，小鼠肠道中的高级别腺瘤数量明显增加。这一剂量大概也就相当于每天喝一罐可乐，远不足以引起肥胖[2]。 玉米糖浆让小鼠肠道腺瘤达到更高级别 这是因为，玉米糖浆里接近一半的糖是果糖。这些果糖直接被被肠道里的腺瘤截留利用，还促进了腺瘤的糖酵解，为肿瘤提供了极为依赖的脂肪酸从头合成的原料。 2 肿瘤爱糖，却消化不良 癌细胞跟正常细胞最大的区别就是它长得快，还不受控制。长得快，能量消耗就多，就要吃掉大量的葡萄糖。人们也根据癌细胞这一特性开发出一种检查癌症的特效方法——PET，使用带标记的葡萄糖类似物显示全身的肿瘤病灶。 PET/CT显示全身肿瘤 不过癌细胞吃糖虽多，却有点消化不良，被癌细胞吃掉的糖，大部分都没有被充分利用，只经过简单的糖酵解把葡萄糖分解成乳酸，这被称作Warburg效应。 Warburg效应倒不是癌细胞浪费，它这么做可没安好心，糖酵解对癌细胞的生长扩散可是有大大的好处。比如刚才就提到了，糖酵解可以给癌细胞提供脂肪酸从头合成的原料。 此外，转向糖酵解的代谢方式还会激活癌细胞的PI3K通路，刺激癌细胞分裂增殖[3]，促进肿瘤转移[4]。糖酵解产生的乳酸也能调节肿瘤中的巨噬细胞和Treg细胞，抑制抗肿瘤免疫[5,6]。 针对癌细胞这一代谢变化，约翰霍普金斯大学的Jonathan D. Powell团队开发了一个小分子代谢检查点抑制剂JHU083，它能阻断肿瘤的谷氨酰胺代谢，让癌细胞的Warburg效应瘫痪，使肿瘤微环境中的葡萄糖含量大幅上升[7]。 在小鼠试验中，JHU083联合PD-1抑制剂，让一种原本对PD-1抑制剂不敏感的结肠癌完全消退，10只小鼠里有9只存活了80天以上。单独使用JHU083也能在20天内让肿瘤完全消退，但之后会复发。 JHU083+PD-1抑制剂使小鼠肿瘤完全消退，存活80天以上 3 免疫细胞也吃糖，但让谁去吃有讲究 不久前，我们介绍了肿瘤大肆抢糖会让肿瘤里的Treg细胞没糖吃，增强Treg的免疫抑制能力，保护癌细胞。如果抑制住癌细胞摄取葡萄糖的能力，让Treg吃到糖，就能增强抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。这一方法还跟CTLA-4抑制剂有协同作用。（参考：“饿死癌细胞”又有新理论: 癌细胞抢糖吃, 导致免疫疗效减弱） 但是，其它一些免疫细胞吃糖的结果可能完全相反，比如肿瘤里常常被忽视的中性粒细胞。 洛桑联邦理工学院的Etienne Meylan团队就发现，肺癌里的中性粒细胞，会表达更多的葡萄糖转运蛋白Glut1，摄取葡萄糖的能力相比健康肺组织中的中性粒细胞大为增强[8]。 而且，在小鼠中选择性敲除中性粒细胞的Glut1，不让中性粒细胞吃糖，可以延缓肿瘤的生长，还会让肿瘤对放疗更为敏感。 敲除中性粒细胞的Glut1使肿瘤对放疗更为敏感 也就是说，中性粒细胞摄取葡萄糖和Treg摄取葡萄糖，对肿瘤的治疗产生了截然相反的影响，要想通过阻止葡萄糖摄取来治疗肿瘤，还真得对肿瘤微环境中的各个组分好好的区分。 参考文献： [1]. Hodge A M,Bassett J K, Milne R L, et al. Consumption of sugar-sweetened and artificiallysweetened soft drinks and risk […]