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脑转移进展风险降低68%,图卡替尼改变HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局

作者:半夏|2021年01月21日| 浏览:1605

图卡替尼(Tukysa)是近期被FDA批准上市的高选择性HER2小分子靶向药物,用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者,其显著优势在于能有效对付脑转移。

作为全球女性高发的恶性肿瘤之一,乳腺癌是每个女性的噩梦。与其他癌症不同的是,乳腺癌治疗要看雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)三个指标。其中,HER2阳性约占全部乳腺癌的15%至20%。

与HER2阴性乳腺癌相比,HER2阳性乳腺癌往往侵略性更强且更容易复发,高达50%的转移性HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移

近年来,随着多种抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼等的问世,HER-2阳性乳腺癌的生存期不断延长,预后显著改善。

同为抗HER-2靶向药,图卡替尼的优势在何处呢?针对脑转移治疗究竟有多大改善呢?图卡替尼HER2CLIMB 研究的临床数据带给我们明确的答案。

HER2CLIMB研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验,共招募了15个国家的612例有或无基线脑转移的转移性HER2阳性乳腺癌患者。

患者以2:1比例随机分配接受图卡替尼(410例)或安慰剂(202例)联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。所有患者均已确诊HER2阳性,脑转移患者占47.5%。

图1  HER2CLIMB研究设计

研究结果

图卡替尼组显著改善总人群的总存期(OS)和无进展生存期(PFS)

总人群的研究结果显示,图卡替尼组中位PFS为7.8个月,安慰剂组为5.6个月。

图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%,安慰剂组为12.3%。图卡替尼组的中位OS期为21.9个月,安慰剂组OS为17.4个月。图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%,安慰剂组为26.6%。(图2)

图2 HER2CLIMB研究总体人群PFS和OS

通过研究结果发现,图卡替尼组显著改善了患者的PFS和OS,使死亡风险降低34%,临床效果可以称为“非常显著”。而针对HER2阳性脑转移乳腺癌的患者,图卡替尼带来了更加振奋人心的结果?

图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 %

为进一步探究图卡替尼对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的作用效果,研究对存在脑转移人群进行了进一步亚组分析。在总体人群中,有291例患者(48%)基线时存在脑转移。

其中,108例在基线时进展为活动性转移,有66例未经治疗的活动性转移,有117例治疗的脑转移稳定且无进展迹象。经图卡替尼治疗和对照治疗分别有198例(48%)和93例(46%)。

结果显示:

图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月,图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 % (图3)。两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月,图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。(图4)

图3 脑转移患者的CNS-PFS获益

 图4 脑转移患者的CNS-PFS获益

根据HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析,充分说明了图卡替尼入脑浓度高的特点。中位CNS-PFS延长了5.7个月,中位OS延长了6.1个月,降低了CNS-PFS进展风险和死亡风险。

在患有活动性脑转移患者中,两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月,图卡替尼使这类患者的CNS-PFS进展风险降低了64%。这一结果提示,图卡替尼使得脑部病灶进展得到延迟

图5 活动性脑转移患者的生存获益

在稳定脑转移患者中,两组的中位CNS-PFS分别为13.9个月和5.6个月,图卡替尼使其CNS-PFS进展风险降低了69%。

在活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中,图卡替尼组的颅内客观缓解率(ORR-IC)为47%,显著高于高于对照组(20.0%),中位DOR-IC分别为6.8个月和3.0个月。

图6 活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者的ORR-IC

在接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)患者中(n=30),图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67% (HR=0.33),中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。

图7 脑部独立进展,依然接受既定研究治疗的患者PFS

综上,HER2 CLIMB研究分析结果证明,对于HER2阳性乳腺癌患者,无论是颅内病灶还是外周病灶,研究方案均有显著效果。

图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可以提高一倍颅内病灶反应率,降低2/3的CNS进展或死亡风险,降低接近一半的死亡风险。

安全性探究

作为小分子口服TKI,图卡替尼不同于拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼作用于HER-2、EGFR等多靶点,它仅阻断HER-2而不阻断EGFR。

因此其导致皮疹等不良反应更少,耐受性更好。在图卡替尼治疗组中,最常见的不良反应是腹泻、掌红斑感觉异常、恶心,患者在治疗耐受性良好。

小结

总体而言, 曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼,可在临床上显著降低患病或死亡风险。尤其是针对患有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者,图卡替尼联合用药将成为新的用药标准

随着新药的临床试验产生的积极数据,未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择,也十分期待该方案在真实世界患者人群中的疗效和生活质量数据,以及中国人群的数据。

参考文献:

1. Murthy RK, Loi S, Okines A, et al: Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases. 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS-01. Presented December 11, 2019.

2. Murthy RK, Loi S, Okines A, et al: Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 382:597-609, 2020. Correction appears in N Engl J Med 382:586, 2020.

 

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