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从早期术后乳腺癌复发探索表观遗传学原因

作者:半夏|2021年01月21日| 浏览:1028

随着癌症治疗进入免疫时代,科学家和医生们都意识到,只把矛头对准癌细胞,是不足以真正有效抗癌的,肿瘤微环境中许多促进癌症发生、发展、转移和耐药的细胞,也得想办法除掉才行。在这些细胞当中,肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated Fibroblasts,CAFs)是关注度很高的一类细胞,可以说CAFs是癌症不可或缺的,治疗癌症也必须对CAFs动手。

 

CAFs的来源非常复杂,正常成纤维细胞、间充质干细胞、上皮或内皮细胞、骨髓内的纤维细胞、血管平滑肌细胞、周细胞(Pericyte),甚至是脂肪细胞,都有可能在癌细胞的旁分泌效应(Paracrine)影响下,发生重编程和转化,从正常健康的细胞“堕落”成CAFs,然后分泌各种对癌症有用的生长因子、细胞因子、趋化因子,或者产生细胞外基质等物质。

 

图1.肿瘤微环境的复杂状况和CAFs的来源

在乳腺癌当中,约有80%的CAFs是从正常成纤维细胞转变而来,它们占据了乳腺癌肿瘤实际体积的70%。2015年的一项研究显示,在转移性乳腺癌患者的外周血中,88%能够检出乳腺癌特异性的CAFs(BCAFs),而疾病仍局限在乳腺的患者,外周血内的BCAFs检出率只有23%[1],该研究首次证明,BCAFs与乳腺癌患者的疾病侵袭性和预后有着直接关系。

CAFs还可以被进一步细化,分成各不相同的一些小群体,也就是所谓“异质性较强”。目前对于BCAFs的划分还没有一致意见,有人按它们的来源划分,有人按实际功能划分,也有人按这些细胞有哪些典型的标志物去划分。但不管怎么划分,这些细胞都能从各个方面帮助癌症。

目前已知CAFs的功能包括:促进肿瘤新生血管的形成、产生细胞外基质、参与癌细胞的分裂增殖周期、促进癌细胞的分化、抑制免疫微环境、调节微环境代谢状态、促进癌细胞迁移和远处转移等等[2]。而为了发挥这些功能,CAFs从正常细胞转化而来,以及此后发挥作用的过程中,需要发生基因表达的改变,也需要表观遗传学层面的多重调控。

图2.CAFs生成过程中的表观遗传改变

在BCAFs当中,重要的表观遗传学改变主要包括以下几个方面:
  • 组蛋白转录后修饰。包括甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化和类泛素化;

  • DNA甲基化,甲基化的上调或下调,对相关基因的表达会有重要影响;

  • miRNA的调节,这是目前研究最集中,科研证据最多的一种调节机制。


以上任何一种机制,都会使BCAFs存在明显不同于正常细胞、癌细胞或其它BCAFs的特征,例如组蛋白转录后修饰中重要的EZH2酶,可能就会表现水平明显异常;DNA甲基化酶、特定的miRNA,或者是BCAFs受到表观遗传调控,分泌的一些重要的生长因子、趋化因子、细胞因子等物质,也可以成为识别BCAFs的标志,或者成为重要的治疗位点。

目前靶向BCAFs表观遗传学特征的药物主要包括:
  • DNA甲基化转移酶抑制剂(DNMTis),已获美国FDA批准的有阿扎胞苷、地西他滨;

  • 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis),已获美国FDA批准的有伏立诺他(Vorinostat)、罗米地辛(Romidepsin)、贝利司他(Belinostat)、帕比司他(Panobinostat),我国则有西达本胺(Tucidinostat,原名Chidamide)获批上市。


以上两类药物在临床研究中单独使用疗效比较有限,因此往往采取联合其它药物治疗的方式,例如我国研发的西达本胺,在临床III期研究中就是联合依西美坦治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌患者,在研究主要终点方面取得成功,将患者的中位无进展生存期(PFS)从3.8个月延长到9.2个月(HR=0.71),显著延缓了晚期乳腺癌患者病情恶化的速度[3]

靶向癌细胞或BCAFs分泌,与表观遗传有关的旁分泌通路因子或物质,如PDGF-α/β、b-FGF、IL-6、各种miRNA等,也是一种治疗思路。而在乳腺癌进入免疫治疗时代后,靶向BCAFs还有望破解免疫微环境的抑制状态,让癌细胞更容易受到免疫细胞的杀伤,从而为PD-1/L1抑制剂等免疫检查点抑制剂的使用铺平道路,直接靶向CAFs的新型免疫疗法也有望带来治疗新选择,不过这些都需要更多的研究和实践来证明[4]

参考文献:
[1]. Ao Z, Shah S H,Machlin L M, et al. Identification of cancer-associated fibroblasts incirculating blood from patients with metastatic breast cancer[J]. CancerResearch, 2015, 75(22): 4681-4687.
[2]. Biffi G, Tuveson D A.Diversity and biology of cancer-associated fibroblasts[J]. PhysiologicalReviews, 2021, 101(1): 147-176.
[3]. Jiang Z, Li W, Hu X,et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced,hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind,placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(6):806-815.
[4]. Lee Y T, Tan Y J,Falasca M, et al. Cancer-Associated Fibroblasts: Epigenetic Regulation andTherapeutic Intervention in Breast Cancer[J]. Cancers, 2020, 12(10): 2949.

 

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