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大明白:肝癌的江湖史

大明白:肝癌的江湖史

   

半夏
世纪难题有望突破!“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望,两款重磅新药即将面世

世纪难题有望突破!“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望,两款重磅新药即将面世

中国是一个肝癌大国,一年大概有46.6万人患上肝癌,42.2万人因肝癌死亡[1]。中国也是一个乙肝大国,大约7000万人携带乙肝病毒[2],84%的肝癌由乙肝引起[3]。 由于乙肝病毒会把自己的DNA整合到肝细胞的细胞核中,目前的抗病毒治疗难以清除,无法完全治愈乙肝,治疗的目标只能是功能性治愈[4]。 所谓功能性治愈就是指,经过一段时间的治疗后,HBV-DNA检测不到,HBsAg持续消失。此时,患者的免疫系统足以压制乙肝病毒,可以停药。但患者体内的乙肝病毒并没有完全清除,如果免疫力下降仍有乙肝复发的风险,需要定期复查。 最近,Vir Biotechnology公司公布了其两项旨在功能性治愈乙肝的创新疗法——VIR-2218和VIR-3434的最新临床结果,让我们向乙肝功能性治愈的目标又前进了一步。   1 RNAi,两针管48周   乙肝病毒的基因组比较特别,是一个环状的DNA分子,不同基因之间还有重叠,X片段就是其中一个关键的重叠片段,乙肝表面抗原HBsAg等很多乙肝病毒基因都要用到X片段。   VIR-2218正是靶向X片段的一个RNAi疗法,通过GalNAc配体将其带到肝脏,抑制乙肝病毒X片段的表达。X片段被抑制了,HBsAg等诸多乙肝病毒基因的功能也就被抑制了。   抑制X片段可以抑制多个乙肝病毒基因 此次试验一共招募了24位没有严重肝纤维化或肝硬化的慢性乙肝患者,其中18人HBeAg阴性,6人HBeAg阳性。他们被分成了20mg、50mg、100mg和200mg四个剂量组,在治疗的第1天和第29天分别接受了一剂相应剂量的VIR-2218。 研究显示[5],VIR-2218的安全性十分良好,24位患者仅出现了一例3级以上的不良反应,治疗相关的不良反应总共也只出现了5例。 在随后48周的随访中,研究人员发现,VIR-2218让患者的HBsAg水平剂量依赖性地下降。其中,100mg和200mg组的12位患者中,有4人的HBsAg水平持续下降超过1个数量级,有望实现功能性治愈。 100mg和200mg剂量组各有两人(蓝色)的HBsAg水平持续48周下降超一个数量级 这一疗法还可与干扰素α(IFNα)联用。另一项研究显示[6],VIR-2218与PEG-IFNα联用后有更好的效果,HBsAg水平下降得更快更多。 2 治疗性抗体把病毒变成疫苗 不同于VIR-2218,Vir公司的另一种乙肝疗法VIR-3434是一个治疗用抗体。它靶向乙肝病毒表面抗原HBsAg,末端的Fc片段被人工改造,可以与呈递抗原的树突状细胞结合。 这样,VIR-3434就可以把乙肝病毒带给树突状细胞,而后由树突状细胞将乙肝病毒的抗原特征呈递给T细胞,让人体的免疫系统能更有效地清除乙肝病毒。 VIR-3434增强抗病毒免疫 研究[7]中一共招募了16位没有严重肝纤维化或肝硬化的慢性乙肝患者,分成6mg和18mg两个剂量组,每人接受一剂相应剂量的VIR-3434或安慰剂。 安全性上,VIR-3434的表现十分良好,仅出现了1例治疗相关不良反应,没有出现3级以上的不良反应。 在治疗后一个月内,研究人员测量了参与者们的HBsAg水平。相比于接受安慰剂的患者,接受VIR-3434治疗的患者的HBsAg水平都出现了明显的下降,18mg剂量组下降的更为明显。 VIR-3434使HBsAg水平下降 未来,Vir公司还计划进行更大剂量VIR-3434的试验,以及VIR-2218与VIR-3434联用的研究。 参考文献: [1]. Zhang S, Sun K,Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. Journal ofthe National Cancer Center, 2021, 1(1): 2-11. [2]. El-Serag […]

小D
只有10%的人知晓感染, 还有90%未经治疗!这种病毒在沉默中爆发就来不及了!

只有10%的人知晓感染, 还有90%未经治疗!这种病毒在沉默中爆发就来不及了!

文章来源:e药环球   截至2016年,全球只有2700万人(约10.5%)知晓自己感染了乙肝病毒。目前,中国约有7000万人感染了乙肝病毒,但慢性乙肝患者约2000万-3000万人,而且在慢性乙肝患者中,有近九成未得到治疗。 感染了病毒就是乙肝患者吗?在微信后台,刚好有读者留言问到:什么是小三阳?乙肝患者和乙肝病毒携带者,是一回事吗?本期内容,我们就来回答读者的问题并分享相关知识,如果你还有其它问题欢迎给我们留言。 图片来源:123RF 小三阳和大三阳是什么意思? 在肝功能检查项目中,乙肝五项(乙肝两对半)几乎是必查项目,其具体指标有: 乙型肝病毒表面抗原HBsAg(感染乙型肝病毒的标志) 乙型肝病毒表面抗体HBsAb(乙型肝病毒的保护性抗体) 乙型肝病毒e抗原HBeAg(乙型肝病毒复制活跃的标志) 乙型肝病毒e抗体HBeAb(乙型肝病毒低复制标志) 乙型肝病毒核心抗体HBcAb 小三阳(非活动性表面抗原携带者)是指第145项结果阳性,即乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒e抗体、乙肝病毒核心抗体阳性。e抗原阴性说明病毒复制不活跃,因此传染性相对较小。 大三阳是指第135项结果阳性,即乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒e抗原、乙肝病毒核心抗体阳性。由于E抗原的存在,说明病毒复制率高,相对于乙肝小三阳来说,大三阳的传染性要强一些。 因此,无论是大三阳还是小三阳,都意味着已经感染了乙肝病毒(乙肝病毒携带者)。小三阳携带的乙肝病毒是“沉默”状态,病毒在体内老老实实和人体和睦共处;而大三阳携带的乙肝病毒是“活跃”状态,病毒在体内不停复制,因此传染性和破坏力也强。 除乙肝五项外,还有乙肝病毒DNA检测,这是判断乙肝病毒复制的常用检查,用来判断病毒是否具有传染性。一般数值大于10³认为阳性,次方越大复制能力越强,传染性越强。 温馨提示:受检测方法局限(如化学光免疫分析法和酶联免疫吸附法)和干扰因素得影响,检查结果可能会出现错误(钩状效应),即出现假阴性或假阳性结果。 图片来源:123RF 乙肝患者和乙肝病毒携带者有什么区别? 乙肝病毒携带者,是指感染了乙肝病毒,但体内携带的病毒可能并没有损伤肝脏。因此病毒携带者没有肝炎症状和体征,1 年内连续随访3 次以上,肝功能等各项检查也正常。虽然不用抗病毒治疗,但这并不意味着就可以放松警惕了,在日常生活中建议戒烟限酒、别总熬夜、情绪稳定,并定期随访。 乙肝患者通常是指乙肝病毒携带者的发病状态(病毒DNA呈阳性),此时病毒正在攻击肝脏,肝脏处于受损状态。因此,肝功能的其它指标很有可能会升高,如谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高。但大多数人在感染时没有任何症状,部分人会出现急性病症,症状可持续数周,包括皮肤和眼睛发黄(黄疸)、尿色深、疲劳、恶心、呕吐和腹痛等。 目前中国慢性乙肝患者约2000万-3000万人,但在慢性乙肝患者中,有近九成未得到治疗。乙肝患者若得不到及时治疗,会导致肝脏受损越来越严重。由肝炎可能发展成肝癌和/或肝硬化。 据世界卫生组织估算,2015年全球共有2.57亿人感染了慢性乙肝病毒(定义为乙肝表面抗原阳性),中国约有7000万人感染了乙肝病毒。截至2016年,全球有2700万人(约10.5%)知晓自己的感染状况,其中只有450万(16.7%)人在接受治疗。 家人有大三阳,一起吃饭会传染吗? 不会,拥抱、喷嚏、咳嗽、共用餐具水杯、共餐等一般不会传染乙肝。乙型肝炎病毒主要由血液、精液和乳汁等液体传染,通过注射针头、手术器械、母婴传播等途径传播,经吸血昆虫(蚊、臭虫)传播未被证实。 但家人中有大三阳,如果共同生活在一起,可能在日常生活中通过皮肤或粘膜的破损,接触到血液或者体液而感染乙肝。为了防止这种情况的发生,建议乙肝患者的家属注射乙肝疫苗,产生足够的乙肝表面抗体后就可能不会得乙肝。 世界卫生组织建议所有婴儿在出生后尽快接种乙肝疫苗。目前,中国采用的是“016”接种程序,即新生婴儿在出生时、出生后第1个月、第6个月分别接种乙肝疫苗。成人和哺乳期也可以打乙肝疫苗,而且如果打了3针疫苗没有产生抗体,可以补打一针。 建议家人尽早接种乙肝疫苗,在没有抗体之前日常生活中要注意: 不要共用剃须刀、牙刷、指甲护理工具或耳环等。 不要共用口香糖,也不要预先咀嚼婴儿食物。 每次发生性行为时都要使用避孕套。 避免接触使用过的针头、注射器、血糖仪、棉签等。 图片来源:123RF 家中有乙肝患者,该怎么办? 请患者尽快就诊,如果发病状态(各项指标提示肝脏)超过6个月,医生可能会开以下药物治疗: 阿德福韦酯:核苷类似物抗病毒药物。 恩替卡韦:治疗病毒复制活跃,且血清转氨酶持续居高或组织学检查示活动性患者。 干扰素α:可增强免疫系统,治疗肝脏炎症。 拉米夫定:通过抑制病毒的逆转录过程,达到抑制病毒复制,从而起着抗病毒作用。 聚乙二醇干扰素:长效干扰素,该药会刺激食欲、降低白细胞、增加感染机会。 替比夫定:低耐药屏障的抗病毒药物。 艾米替诺福韦片:拥有更高细胞膜穿透率,更易进入肝细胞,实现肝靶向,同时有效提高药物血浆稳定性,降低全身TFV暴露量。 作为一种可控制的传染病,除遵医嘱服药外,管理疾病的关键还包括定期监测和调整饮食和生活方式,如注意休息、均衡饮食、避免饮酒和熬夜、规律运动,口服药物或营养补充剂之前咨询医生等。   参考资料 [1] Hepatitis B. retrieved 27 July 2020, from […]

半夏
肝癌治疗新选择!靶向新药多纳非尼在中国获批上市,多个指南推荐!

肝癌治疗新选择!靶向新药多纳非尼在中国获批上市,多个指南推荐!

原发性肝癌,虽然是中国第四大常见癌症,每年新发病例近41万;但其导致的死亡人数(39万),却仅次于肺癌(71万),是中国第二大致死癌症。 原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和HCC-ICC混合型3种类型,其中肝细胞癌占85%~90%,我们日常说的“肝癌”主要是指肝细胞癌。很多我们熟悉的名人,如演员吴孟达、傅彪、沈殿霞,歌手臧天朔、罗文,都是因患肝癌而逝世。   从肝癌每年新发和死亡人数可以看出,肝癌有着较高的死亡率。很多患者在确诊肝癌时已是晚期,不仅难以治疗,而且治疗效果差、生存期短,急需更多药物延长生存期。   近日中国国家药监局(NMPA)批准上市的一款靶向药物——甲苯磺酸多纳非尼片(商品名:泽普生®),有望为部分肝癌患者延长生存期,带来新的希望和选择。   图片来源:NMPA官网截图 NMPA信息显示,甲苯磺酸多纳非尼片适用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。公开信息显示,该药是中国公司研发上市的第一个肝癌一线治疗小分子靶向药物。 多纳非尼有何独特之处 甲苯磺酸多纳非尼片是一款口服、多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。临床前研究证实,该药物既可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等多种受体酪氨酸激酶的活性,也可直接抑制各种Raf激酶,以及下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路,抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成,从而发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。   目前,甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌,已被列入中国临床肿瘤学会(CSCO)《原发性肝癌诊疗指南2020》(为I级专家推荐和1A类证据)、《肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)》(为一级推荐)、《肝癌靶向治疗专家共识(草案)-2020》、《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》和《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南(2020年版)》。   图片来源:123RF 多纳非尼延长患者生存期 目前,晚期肝细胞癌的一线标准治疗是索拉非尼为代表的小分子靶向药。在一项名为ZGDH3的2/3期临床研究中,评价了多纳非尼与对照药物——索拉非尼,作为晚期肝细胞癌一线治疗的疗效和安全性。结果显示,多纳非尼的有效性和安全性不低于对照药物。   ZGDH3由中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授牵头组织、中国37家中心联合开展, 共纳入了668名未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者。其中绝大多数患者为巴塞罗那分期(BCLC)C期,且伴有乙肝病毒感染。   毕锋教授指出,中国肝癌和西方国家的肝癌,在病因上有一个重大区别。中国近80%的肝癌都是因乙肝病毒感染引起的慢性肝炎,进而发展为肝硬化和肝癌;而西方国家近80%的肝癌是由于酒精性肝硬化、或者是丙肝病毒导致的慢性肝炎而引起的肝癌。   图片来源:123RF   所有患者按照1:1的比例随机分组,分别接受多纳非尼或对照药物治疗。研究结果显示,不论是全分析集人群(FAS,659名患者,多纳非尼组328名,对照组331名)还是在意向治疗人群(ITT,668名患者,多纳非尼组334名,对照组334名)中,多纳非尼的有效性和安全性不低于对照药物。   多纳非尼组中位总生存期(OS)更长。在全分析集人群(FAS),多纳非尼组和对照组的中位总生存期分别为12.1个月和10.3个月;在意向治疗人群(ITT),则分别为12.0个月 和10.1个月。   在中位无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)方面,两组没有显著差异。在全分析集人群(FAS),多纳非尼组和对照组的无进展生存期分别为3.7个月和3.6个月;客观缓解率分别为4.6%和2.7%;疾病控制率分别为30.8%和28.7%。   在安全性方面,相较于对照组,多纳非尼组患者更少出现3级或更严重不良事件(AE)(191例[57.4%] vs 224例[67.5%]),以及导致治疗中断的AE(101例[30.3%]vs 141例[42.5%]);出现严重不良事件的患者数量也较少(55例[16.5%] vs 67例[20.2%])。   多纳非尼组的常见不良反应包括手足皮肤反应(50.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(40.5%)、血胆红素升高(39.0%)、血小板减少(37.8%)和腹泻(36.6%)。   图片来源:123RF 毕锋教授表示:“多纳非尼是中国自主研发、自主创新的药物,肝癌3期研究(ZGDH3)是迄今为止拥有最大中国人样本量、最符合中国患者特征的大型3期研究。多纳非尼的获批上市让医生和患者有机会选择适合中国患者的药物,对中国肝癌治疗有很大意义。”   我们期待,这款药物的上市,能为更多肝癌患者带来新的治疗选择,造福更多中国患者。     “本文转载自e药环球 (ID: ey_global),未经授权不得二次转载。   版权说明:本文经药明康德内容团队微信公众号e药环球授权转载,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。

半夏
20%的癌症都是由细菌、病毒引起的!这5种尤其要当心

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癌症并没那么可怕,能防也能治

小D
乙肝患者何时停止抗病毒治疗?新的参考指标来了……

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血清HBV RNA测定了解一下~

小D
一文梳理 | 哪些感染与癌症发生有关?

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积极预防和控制感染能有效降低癌症发生风险

小D
《柳叶刀》子刊:13%的癌症来自“传染”,中国是重灾区!

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2018年全球有220万例癌症源自传染性疾病,中国占三分之一

小D
中国癌,不再可怕:“中国定制”版新药仑伐替尼,即将上市!

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等了十年,终于有一款抗癌药可以提高中国肝癌患者生存期 中国癌,不再可怕   肝癌,中国最具特色的癌症类型,死亡率极高,又被称为“中国癌”。我们以全球18.5%的人口,认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。根据权威调查数据: 2015年,我国预计新发47万肝癌患者,男性占34万,女性13万;针对60岁之前的男性,肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤,没有之一。 或许,不少人还记得这位长者——傅彪,一个总是在荧屏中给大家带来欢乐的“老好人”。2004年,傅彪确诊晚期肝癌,仅仅一年之后,他就永远地离开了我们。可以说,傅彪的离开是中国肝癌严峻形势的缩影。   肝癌靶向治疗:虽不尽人意,却无可奈何   跟其他癌症一样,对于早期肝癌,可以直接手术切除,这也是唯一可能治愈的方法。但大部分患者确诊就是晚期,失去手术机会,只能通过介入、射频消融等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段进行治疗。 可惜的是:肝癌患者唯一可选的靶向药是多吉美(索拉非尼),一个2007年批准的“老药”。 三期临床数据显示:单药多吉美的有效率只有2%(安慰剂组是1%),中位生存期10.7个月(安慰剂7.9个月)[1]。不少国内的患者和医生也反映多吉美的效果不好,手足综合征的副作用很大,用了之后患者的生活质量得不到保证。 没办法,11年过去了,肝癌靶向治疗依然是原地踏步,油盐不进。 不过,这种情况很快就会被改变。   仑伐替尼:彻底改变肝癌“缺医少药”的状况   仑伐替尼曾被称为E7080/乐伐替尼,英文名Lenvatinib。它是一个多靶点的药物,主要靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等,由日本卫材(Eisai)公司研发。 毫无疑问,仑伐替尼注定是肝癌治疗史上的里程碑式药物,尤其是针对中国肝癌患者。从一期临床数据到三期临床公布,仑伐替尼只用了2年半。 2015年10月,仑伐替尼公布针对肝癌的一期临床数据[2]:招募20位标准治疗失败的晚期肝癌患者,使用仑伐替尼治疗,其中14位患者肿瘤都有缩小,包括3位患者肿瘤明显缩小,客观缓解率15%,具体数据如下图。 (Ikeda, M., et al, 2016)   PR(部分缓解)是指肿瘤缩小至少30%,PD(进展)是指肿瘤增大至少20%,SD(稳定)是介于PR和PD之间。   2016年4月,仑伐替尼公布针对肝癌的二期临床数据[3]:招募46名晚期肝癌患者,结果17位患者肿瘤明显缩小,客观缓解率37%,另外19位患者肿瘤稳定不进展。一共78%的患者肿瘤没有长大(SD+PR),中位生存期达到了18.7个月。 (Ikeda, K., et al. 2017) 2017年6月,在全球最顶尖的肿瘤学会议-美国临床肿瘤学年会(ASCO)上,研究人员公布了仑伐替尼的三期临床试验数据:招募954位未经系统治疗的肝癌患者,按照1:1随机使用仑伐替尼或者老药索拉非尼,结果: 仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余(40.6% VS 12.4%),无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍(7.3个月VS 3.6个月),总生存期没有差别(13.6个月 VS 12.3个月)。 虽然仑伐替尼在有效率和无进展生存期方面占优势,但毕竟总生存期没有改变,所以,很多研究人员认为:仑伐替尼跟索拉非尼差不多,是个“非劣效”的药物。   为中国肝癌患者“量身定做”,生存期提高近5个月   “非劣效”的说法,其实是不对的。 2017年9月,在中国最权威的全国临床肿瘤学大会(CSCO)上,国内肝癌治疗泰斗解放军八一医院的秦叔逵教授首次介绍了仑伐替尼对比索拉非尼在中国患者的临床数据,非常令人振奋: 在总生存期方面:仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月,而索拉非尼组只有10.2个月,足足提高了4.8个月,而且达到了统计学显著(P=0.02620)。具体临床数据如下: (2017 CSCO) 也就是说:这个神奇的药物,专门提高中国肝癌患者的生存期,让患者获得更长久,这是一种福气吧? 秦叔逵教授指出:仑伐替尼的成功对于亚洲,尤其是中国肝癌患者意义重大。在中国,因HBV感染引起的肝癌占90%以上,而索拉非尼对HBV引起的肝癌效果不佳。可喜的是,在仑伐替尼的III期临床研究中,我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼,提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。 所以,对中国肝癌患者来说,仑伐替尼是必须要了解的全新药物,无论从客观缓解率、无进展生存期还是总生存期来说,它都真正突破了肝癌治疗十年来油盐不进的治疗难题,让中国患者有了更好的选择,看到了生的曙光。 2017年12月18日,仑伐替尼获得了我国药监局的优先审批评审资格,意味着它将以更快的速度获得审批,或许今年十月份就能上市。 我们也更期待:这个“中国定制”版的好药上市之后,能够尽快纳入医保,减轻癌患家庭的负担,让更多的“中国癌”患者吃得起,并得到更科学的治疗。 […]

小D
28岁确诊肝癌后,她的日子照常过,结婚生子一样没落下

28岁确诊肝癌后,她的日子照常过,结婚生子一样没落下

真正的强者,即使身处绝境,也能从心底开出花来,共勉!

小D
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