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运动击破癌细胞!10分钟即可提升患者免疫功能,死亡风险最高下降69%!

运动击破癌细胞!10分钟即可提升患者免疫功能,死亡风险最高下降69%!

2023年8月8日,也就是明天,是全国第十五个「全民健身日」。   虽然大家一向对各种「主题日」类活动不太关注,但抛开这个形式,运动对于癌症患者而言至关重要,它甚至可能导致治疗效果的天差地别!   癌症患者「需不需要运动」,以及「需要如何运动」,是我们必须关注的两大核心问题。借着这个特殊的日子,我们再来聊一聊关于癌症与运动相关的那些事。   癌症患者是否需要运动:需要!运动对了死亡风险大幅降低 运动真的能抗癌!甚至能大幅影响癌症患者的生存期,这句结论真的不只是停留在口头之上。 关于运动与抗癌的临床试验,我们既往已经报道过不少了。今天我们来更新几个最新的临床信息: 01 运动可以提升免疫细胞数量及功能,对癌症患者的免疫功能有着积极正向的效果   最近,一篇发表在顶级期刊《Nature》旗下的《Scientific Reports》中的研究火了:它探索了癌症患者运动与免疫细胞活性之间的关系。     它的研究设置比较有意思:研究选取了20名未接受任何癌症治疗的女性乳腺癌患者,并要求她们进行10分钟中低强度的动感单车骑行。   在对比骑行运动前后30分钟的患者血液样本,研究者们发现:免疫细胞水平出现了较大的变化,急性运动后,免疫细胞总数出现了较大的增加(含总白细胞、CD19+B细胞、总NK细胞、CD56+ CD16+ NK细胞和CD14+CD16+单核细胞等)。 其中,抗癌最关键的免疫细胞「CD8+细胞毒性T细胞」的数量在运动后立即显著增加。 02 运动代谢物「乳酸」也能强化免疫,辅助抗癌!   运动过后,人人都讨厌的「浑身酸疼」来自于身体代谢物乳酸的堆积。但乳酸带来的并不只有疼痛,还有强化的免疫细胞。   在最新的临床研究中,研究者们发现运动产生的乳酸可以有效激活人体CD8+T细胞,增强抗肿瘤免疫。   在这项研究中,研究者们向存在结肠癌细胞的小鼠体内注射乳酸,发现其肿瘤的生长被明显的抑制了。而当研究者们将小鼠体内的CD8+T细胞清除之后,乳酸的抗癌作用竟然消失了!这印证了乳酸可以同通过激活CD8+T细胞而发挥抗癌功能。   接下来,研究者们体外用乳酸预处理CD8+T细胞,再将其转移至患癌小鼠体内。果不其然,乳酸刺激后的CD8+T细胞有效抑制了癌细胞的生长。   因此,即便是癌症患者在运动后出现乳酸堆积的疼痛状况,也能为身体抗癌提供帮助。   03 运动抗癌实锤!运动可以大幅降低癌症患者死亡风险 我们说了那么多理论数据,那么运动真的能帮助癌症患者抗癌吗?来自顶尖癌症期刊《JNCI》的一项临床研究证实了这一结论。 这项研究显示:在乳腺癌患者中,不同运动量的患者面临不同的治疗预后,积极运动的患者不仅寿命更长,保持无瘤状态的概率也更高。 临床研究中,根据观察对象运动量的不同,研究人员们将她们分为4个不同的组别,分别是: ● 不运动组; ● 低运动量组(运动时间小于150分钟/周); ● 中度运动量组(运动时间为150-300分钟/周); ● 高运动量组(运动时间大于300分钟/周)。 临床结果大大出乎了研究者们的预料:只要在癌症治疗结束后开始进行积极体育运动,就能大大降低癌症的复发及死亡风险。 其中,相比不运动的患者,积极进行运动的患者癌症复发的风险降低了46%,死亡的风险降低了43%。 不同的运动量也带来了不同的获益,运动量越大,死亡风险越低。相较于不运动的癌症患者,低运动量的癌症患者死亡风险降低59%、中度运动量的癌症患者死亡风险降低58%、高运动量的癌症患者死亡风险降低69%。也就是说,如果无法承受大量的运动,适度的运动量就能大幅降低癌症死亡风险! 无独有偶,还有更多临床实验证实了运动抗癌的有效性: 丹麦科学家Ammitzbøll G教授团队,研究了995名乳腺癌患者的饮食起居和运动情况,他们发现:每周运动量适度的癌症病友,乳腺癌死亡风险下降32%。更简单粗暴的比较,那些规律参加体育锻炼的病友,相比于从不锻炼的病友,乳腺癌死亡风险下降44%。 美国癌症协会的Patel AV教授在《欧洲泌尿杂志》发表过一篇关于前列腺癌的论文。从1992-1993年开始确诊的7328名非转移性前列腺患者,一直随访到了2012年,长达20年的随访,研究团队发现了很多有趣的现象:每周适度运动的病友和那些基本不怎么运动的病友相比,死亡风险下降31%。 运动抗癌的神奇抗癌功效可见一斑! 癌症患者应该如何运动 当然,由于癌症患者们的特殊性,运动也应该采取恰当的方式进行。对于大多数癌症患者而言,可以从低强度的有氧训练(即步行或骑自行车)开始,进而逐渐进行阻力训练或制定更灵活的计划。 […]

小D
《Nutrition & Metabolism》:乳酸过高会促进肿瘤细胞的转移、血管生成...

《Nutrition & Metabolism》:乳酸过高会促进肿瘤细胞的转移、血管生成…

乳酸是葡萄糖的副产品,是细胞尤其是线粒体的主要能量来源。在跳动的心脏、肌肉和大脑中,它是比葡萄糖更受欢迎的燃料。 健康细胞需要大量的乳酸盐,比如运动时产生的乳酸盐,并通过线粒体迅速氧化从体内迅速清除,但长期暴露在乳酸盐会导致细胞破坏,从而导致癌症、心力衰竭和2型糖尿病。 3月4日,San Millan一项新研究表明,乳酸是个危险分子,它在癌症的发生、发展、扩散中扮演了重要的角色。   该文章发表在《Nutrition & Metabolism》上,原文题目为“Chronic Lactate Exposure Decreases Mitochondrial Function by Inhibition of Fatty Acid Uptake and Cardiolipin Alterations in Neonatal Rat Cardiomyocytes”。 肿瘤微环境中糖酵解产生的大量乳酸,以往被认为仅仅是一种代谢废物。   然而,研究证明乳酸可以发挥促进肿瘤进程的作用。 研究团队先从 Sprague Dawley 大鼠的心室分离新生大鼠心室肌细胞 (NRVM),将细胞在 MEM-Hanks Salts 培养基中接种 16 小时,该培养基含有 5% 胎牛小牛血清,包括 1 g/L 葡萄糖、0.2X 青霉素 G 和 2 ug/mL 维生素 B12。   然后,用最低必需培养基 (MEM)-Hanks Salts […]

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只花几毛钱,就能让抗癌有效率提高3.5倍?这个“神奇”的口服药到底是什么来头

只花几毛钱,就能让抗癌有效率提高3.5倍?这个“神奇”的口服药到底是什么来头

世间万物,无奇不有。一些临床工作和日常生活中常见的药品,或许还有神奇的抗癌作用,比如阿司匹林、二甲双胍、降压药(β受体阻滞剂)、他汀类降脂药等。   近期,美国康奈尔大学的教授领导的一个国际多学科团队,意外地发现一种常见且便宜的口服药(精氨酸片)或许也有神奇的增敏放疗、用于治疗实体瘤脑转移的效果。   大家都知道,癌细胞区别于正常细胞,在能量代谢方面有诸多不同,其中最重要的差异之一,就是正常细胞一般都是通过有氧呼吸,将吸收进去的葡萄糖等营养物质,彻底地转化为二氧化碳和水,并在这个过程中生产出足够多的能量,用于正常细胞开展各项生命功能。   癌细胞生存的环境更为恶劣,经常是缺氧的环境,久而久之,癌细胞就学会了另外一种能量代谢的方式:无氧糖酵解,也就是不需要氧气的参与和协助,癌细胞就能把吸收进去的葡萄糖等营养物质,转化为乳酸,在这个过程中也能产生一小部分的能量,供应癌细胞开展各种“罪大恶极”的破坏行动。   癌细胞迫于无奈(周围环境氧气稀薄),只能把葡萄糖转化为乳酸,这个过程产生的能量是更少的;但是癌细胞又希望自己“生机勃勃”、“到处蹦跶”,因此只能到处争抢葡萄糖等营养物质——相比于正常细胞,吸收几倍甚至几十倍含量的营养物质,才能产生同样多或者略多一点的能量,供癌细胞“挥霍”使用。这其实就是临床工作中,PET/CT的基本工作原理(病人做PET的时候,会先从静脉里打进去带有同位素标记的葡萄糖,然后过一段时间,全身扫描一下,看看哪个部位的细胞正在疯狂地、成倍的争抢和搬运葡萄糖,这个部位大概率就是肿瘤所在地)。   由于正常细胞和癌细胞主要的能量代谢途径是有显著差异的,因此可以在两者有差异的步骤里巧妙地设计药物,特异性地阻断癌细胞的能量代谢,但是基本不影响正常细胞的能量代谢,从而起到高效、低毒的抗癌效果。   近期,来自美国康内尔大学的Leandro Cerchietti教授团队发现,脑转移后的癌细胞绝大多数(90%左右)都会高表达NO合成酶,这种酶能利用精氨酸合成一种气体NO,而NO能破坏癌细胞中的无氧糖酵解,从而促进癌细胞死亡。   为了验证这个理论,该研究团队进行了3个层面的研究。   首先,该研究团队给病人口服精氨酸(10g一次),发现除了口味不太好以外(良药苦口,哪有什么真正管用的药物,吃上去还津津有味的)副作用并不大,然而利用高级的核磁共振技术,发现服药后患者脑转移肿瘤内的血流减少、同时生成的乳酸减少,但是利用PET检测并未发现癌细胞吸收的葡萄糖有所减少——也就是说,口服精氨酸后,癌细胞还是吸收同样多的葡萄糖,但是原本要通过无氧糖酵解来合成的乳酸却减少了,因此大概率可以推测口服精氨酸可以抑制或者减少癌细胞的无氧糖酵解。   下图就显示了口服精氨酸后,患者脑转移病灶中乳酸含量明显减少:     第二步,研究小组开展了一个有趣的临床试验,63例合并脑转移的实体瘤(肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等各种癌),随机成2组,均接受针对脑转移的放疗:31人分到了实验组,每天在放疗前口服一次精氨酸(10g),32人分到对照组,单纯接受常规放疗。   结果显示:口服精氨酸组脑转移放疗的有效率明显提高,从22%提高到了77.4%,翻3.5倍;症状缓解率从50%提高到了93.5%,神经系统相关症状和体征的完全缓解率从9.4%提高到29%,中位无疾病进展生存期从2个月延长到了5个月。   以下是一个脑转移接受联合治疗后几乎完全缓解的成功案例,该患者治疗前的肿瘤已经用红圈圈出,非常大,治疗后肿瘤不断缩小,接近完全消失,截至目前疗效已经维持超过3年:     以上两步结束之后,该研究团队还进行了大量的动物试验,深入阐释了精氨酸之所以可以增加脑转移放疗疗效的原理。这部分比较艰深,本文从略。   事实上,近年来有多款创新药尝试通过改变病人身体内精氨酸的含量来抗癌,比如一款聚乙二醇化的精氨酸脱亚胺酶(药物代号:ADI-PEG20),已经在多种实体瘤中进行过临床试验,近期还联合PD-1抗体K药一起进行了跨癌种的尝试:25名其他标准治疗(包括PD-1抑制剂单药或者联合化疗)失败的难治性晚期实体瘤患者入组,接受了K药联合ADI-PEG20治疗,6名患者肿瘤明显缩小,初步疗效还是不错的,未来会进一步扩大样本进行临床试验——通过调控癌细胞的能量代谢来抗癌,是近期国内外研究的热点,我们期待这个领域早日取得根本性的突破,最终有药品成功上市!   参考文献: [1]. RossellaMarullo, Monica Castro, Shira Yomtoubian , et al. The metabolic adaptationevoked by arginine enhances the effect of radiation in brain […]

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“饿死癌细胞”又有新理论:癌细胞抢糖吃,导致免疫疗效减弱

“饿死癌细胞”又有新理论:癌细胞抢糖吃,导致免疫疗效减弱

不知道大家见没见过这种人,吃着碗里的看着锅里的,哪怕自己吃不下,也要把菜都夹到自己碗里,不让别人吃。 癌细胞也是这样,葡萄糖摄取得很多,却不好好利用,大多都拿去进行供能效率很低的糖酵解去了。按产生ATP的量来算,利用率不到1/10。癌细胞这么贪,其实是有它的目的的。 不久前,研究发现,癌细胞的大肆抢糖会让肿瘤中的免疫细胞没糖吃,其中起调节作用的Treg细胞会转向利用乳酸,导致Treg细胞的免疫抑制作用增强[1]。肿瘤中的免疫细胞缺糖还会影响免疫检查点抑制剂的疗效[2]。 人体细胞的呼吸方式有两种——有氧呼吸和无氧呼吸(也称糖酵解)。 有氧呼吸是一种高效的呼吸方式,葡萄糖被完全氧化分解成二氧化碳和水,1分子葡萄糖大约能产生30余个ATP。而糖酵解的效率就低多了,葡萄糖只能部分分解成乳酸,一分子葡萄糖只能产生2个ATP。 正常情况下,大多数组织细胞中进行的都是高效的有氧呼吸,糖酵解只在氧供应跟不上时起到应急的作用。比如剧烈运动时,肌肉组织的能量需求激增,氧供应跟不上,只能通过糖酵解来供应能量,而糖酵解产生的乳酸也是我们剧烈运动后肌肉酸痛的罪魁祸首。 不过,癌细胞是个例外。1924年,德国生理学家Otto Warburg发现,即使在有充足氧气的条件下,癌细胞也偏好使用低效的糖酵解产生能量[3],这一现象也被后人称为Warburg效应。 Otto Warburg 癌细胞代谢旺盛,能量需求很高,为何要放着高效的有氧呼吸不用,偏偏选择了效率很低的糖酵解? 其实Warburg效应对癌细胞的好处不少,研究已经证实,糖酵解产生的乳酸可以让巨噬细胞向促进癌症的M2表型转变[4],还对肿瘤的生长和转移有好处[5]。 对于抗肿瘤免疫中最重要的T细胞,Warburg效应又会产生哪些影响呢? Treg细胞是一种抑制作用的T细胞,在肿瘤中常被癌细胞利用来抑制抗癌免疫。UPMC希尔曼癌症中心的Greg Delgoffe团队发现,肿瘤中的Treg细胞与正常组织里的Treg细胞不大一样,葡萄糖的摄取量显著低于正常组织里的Treg细胞。 Treg细胞摄取葡萄糖的多少,会不会对它的功能产生影响?果然,研究人员发现,摄取葡萄糖较多的Treg细胞,免疫抑制作用较弱,而摄取葡萄球较少的Treg细胞有很强的免疫抑制作用。 进一步的研究发现,摄取葡萄糖较少的Treg细胞,主要利用乳酸产生能量,而乳酸正是癌细胞糖酵解的产物。此外,乳酸也是肿瘤相关Treg细胞维持免疫抑制状态所必需的,如果把抑制肿瘤相关Treg细胞摄取乳酸的能力,免疫抑制作用就大幅下降了。 缺乏乳酸摄取能力的Treg(红色),肿瘤中的免疫抑制能力显著低于正常的Treg(黑色) Warburg效应对肿瘤免疫有这么多影响,对免疫治疗会不会也有影响? 纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究人员,在分析接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的肿瘤RNA测序数据时发现,CTLA-4抗体的治疗,部分缓解了肿瘤中免疫细胞缺糖的状况。 接下来,研究人员通过基因敲出降低了一种乳腺癌细胞的糖酵解能力,将其植入小鼠,再用CTLA-4抗体治疗。结果显示,CTLA-4抗体对低糖酵解肿瘤的治疗效果明显优于高糖酵解肿瘤。而且治疗后,低糖酵解肿瘤可以形成长期的免疫记忆,高糖酵解肿瘤则不行。 抑制肿瘤糖酵解与CTLA-4抗体可产生协同作用 进一步研究显示,低糖酵解肿瘤在CTLA-4抗体治疗后,Treg细胞出现了很大的变化,IFN-γ和TNF-α的表达水平大幅增加,免疫抑制作用大幅降低。 抑制癌细胞的糖酵解大大增强了CTLA-4抗体的治疗效果。 抑制肿瘤的糖酵解,帮肿瘤里的免疫细胞抢糖吃,或许能成为一种新的免疫治疗方法。 参考文献: [1]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7. [2]. Zappasodi R,Serganova I, Cohen […]

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