“饿死癌细胞”又有新理论：癌细胞抢糖吃，导致免疫疗效减弱

不知道大家见没见过这种人，吃着碗里的看着锅里的，哪怕自己吃不下，也要把菜都夹到自己碗里，不让别人吃。

癌细胞也是这样，葡萄糖摄取得很多，却不好好利用，大多都拿去进行供能效率很低的糖酵解去了。按产生ATP的量来算，利用率不到1/10。癌细胞这么贪，其实是有它的目的的。

不久前，研究发现，癌细胞的大肆抢糖会让肿瘤中的免疫细胞没糖吃，其中起调节作用的Treg细胞会转向利用乳酸，导致Treg细胞的免疫抑制作用增强^[1]。肿瘤中的免疫细胞缺糖还会影响免疫检查点抑制剂的疗效^[2]。

人体细胞的呼吸方式有两种——有氧呼吸和无氧呼吸（也称糖酵解）。

有氧呼吸是一种高效的呼吸方式，葡萄糖被完全氧化分解成二氧化碳和水，1分子葡萄糖大约能产生30余个ATP。而糖酵解的效率就低多了，葡萄糖只能部分分解成乳酸，一分子葡萄糖只能产生2个ATP。

正常情况下，大多数组织细胞中进行的都是高效的有氧呼吸，糖酵解只在氧供应跟不上时起到应急的作用。比如剧烈运动时，肌肉组织的能量需求激增，氧供应跟不上，只能通过糖酵解来供应能量，而糖酵解产生的乳酸也是我们剧烈运动后肌肉酸痛的罪魁祸首。

不过，癌细胞是个例外。1924年，德国生理学家Otto Warburg发现，即使在有充足氧气的条件下，癌细胞也偏好使用低效的糖酵解产生能量^[3]，这一现象也被后人称为Warburg效应。

Otto Warburg

癌细胞代谢旺盛，能量需求很高，为何要放着高效的有氧呼吸不用，偏偏选择了效率很低的糖酵解？

其实Warburg效应对癌细胞的好处不少，研究已经证实，糖酵解产生的乳酸可以让巨噬细胞向促进癌症的M2表型转变^[4]，还对肿瘤的生长和转移有好处^[5]。

对于抗肿瘤免疫中最重要的T细胞，Warburg效应又会产生哪些影响呢？

Treg细胞是一种抑制作用的T细胞，在肿瘤中常被癌细胞利用来抑制抗癌免疫。UPMC希尔曼癌症中心的Greg Delgoffe团队发现，肿瘤中的Treg细胞与正常组织里的Treg细胞不大一样，葡萄糖的摄取量显著低于正常组织里的Treg细胞。

Treg细胞摄取葡萄糖的多少，会不会对它的功能产生影响？果然，研究人员发现，摄取葡萄糖较多的Treg细胞，免疫抑制作用较弱，而摄取葡萄球较少的Treg细胞有很强的免疫抑制作用。

进一步的研究发现，摄取葡萄糖较少的Treg细胞，主要利用乳酸产生能量，而乳酸正是癌细胞糖酵解的产物。此外，乳酸也是肿瘤相关Treg细胞维持免疫抑制状态所必需的，如果把抑制肿瘤相关Treg细胞摄取乳酸的能力，免疫抑制作用就大幅下降了。

缺乏乳酸摄取能力的Treg（红色），肿瘤中的免疫抑制能力显著低于正常的Treg（黑色）

Warburg效应对肿瘤免疫有这么多影响，对免疫治疗会不会也有影响？

纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究人员，在分析接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的肿瘤RNA测序数据时发现，CTLA-4抗体的治疗，部分缓解了肿瘤中免疫细胞缺糖的状况。

接下来，研究人员通过基因敲出降低了一种乳腺癌细胞的糖酵解能力，将其植入小鼠，再用CTLA-4抗体治疗。结果显示，CTLA-4抗体对低糖酵解肿瘤的治疗效果明显优于高糖酵解肿瘤。而且治疗后，低糖酵解肿瘤可以形成长期的免疫记忆，高糖酵解肿瘤则不行。

抑制肿瘤糖酵解与CTLA-4抗体可产生协同作用

进一步研究显示，低糖酵解肿瘤在CTLA-4抗体治疗后，Treg细胞出现了很大的变化，IFN-γ和TNF-α的表达水平大幅增加，免疫抑制作用大幅降低。

抑制癌细胞的糖酵解大大增强了CTLA-4抗体的治疗效果。

抑制肿瘤的糖酵解，帮肿瘤里的免疫细胞抢糖吃，或许能成为一种新的免疫治疗方法。

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参考文献：

[1]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7.

[2]. Zappasodi R,Serganova I, Cohen I J, et al. CTLA-4 blockade drives loss of T reg stabilityin glycolysis-low tumours[J]. Nature, 2021: 1-9.

[3]. DeBerardinis RJ, Chandel N S. We need to talk about the Warburg effect[J]. Nature metabolism,2020, 2(2): 127-129.

[4]. Zhang D, Tang Z,Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histonelactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.

[5]. Xu K, Yin N,Peng M, et al. Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolsterT cell immunity[J]. Science, 2021, 371(6527): 405-410.