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“饿死癌细胞”又有新理论:癌细胞抢糖吃,导致免疫疗效减弱

作者:小D|2021年03月05日| 浏览:2520
不知道大家见没见过这种人,吃着碗里的看着锅里的,哪怕自己吃不下,也要把菜都夹到自己碗里,不让别人吃。

癌细胞也是这样,葡萄糖摄取得很多,却不好好利用,大多都拿去进行供能效率很低的糖酵解去了。按产生ATP的量来算,利用率不到1/10。癌细胞这么贪,其实是有它的目的的。

不久前,研究发现,癌细胞的大肆抢糖会让肿瘤中的免疫细胞没糖吃,其中起调节作用的Treg细胞会转向利用乳酸,导致Treg细胞的免疫抑制作用增强[1]肿瘤中的免疫细胞缺糖还会影响免疫检查点抑制剂的疗效[2]


人体细胞的呼吸方式有两种——有氧呼吸和无氧呼吸(也称糖酵解)

有氧呼吸是一种高效的呼吸方式,葡萄糖被完全氧化分解成二氧化碳和水,1分子葡萄糖大约能产生30余个ATP。而糖酵解的效率就低多了,葡萄糖只能部分分解成乳酸,一分子葡萄糖只能产生2个ATP。

正常情况下,大多数组织细胞中进行的都是高效的有氧呼吸,糖酵解只在氧供应跟不上时起到应急的作用。比如剧烈运动时,肌肉组织的能量需求激增,氧供应跟不上,只能通过糖酵解来供应能量,而糖酵解产生的乳酸也是我们剧烈运动后肌肉酸痛的罪魁祸首。

不过,癌细胞是个例外。1924年,德国生理学家Otto Warburg发现,即使在有充足氧气的条件下,癌细胞也偏好使用低效的糖酵解产生能量[3],这一现象也被后人称为Warburg效应。

Otto Warburg


癌细胞代谢旺盛,能量需求很高,为何要放着高效的有氧呼吸不用,偏偏选择了效率很低的糖酵解?

其实Warburg效应对癌细胞的好处不少,研究已经证实,糖酵解产生的乳酸可以让巨噬细胞向促进癌症的M2表型转变[4],还对肿瘤的生长和转移有好处[5]

对于抗肿瘤免疫中最重要的T细胞,Warburg效应又会产生哪些影响呢?

Treg细胞是一种抑制作用的T细胞,在肿瘤中常被癌细胞利用来抑制抗癌免疫。UPMC希尔曼癌症中心的Greg Delgoffe团队发现,肿瘤中的Treg细胞与正常组织里的Treg细胞不大一样,葡萄糖的摄取量显著低于正常组织里的Treg细胞。

Treg细胞摄取葡萄糖的多少,会不会对它的功能产生影响?果然,研究人员发现,摄取葡萄糖较多的Treg细胞,免疫抑制作用较弱,而摄取葡萄球较少的Treg细胞有很强的免疫抑制作用。

进一步的研究发现,摄取葡萄糖较少的Treg细胞,主要利用乳酸产生能量,而乳酸正是癌细胞糖酵解的产物。此外,乳酸也是肿瘤相关Treg细胞维持免疫抑制状态所必需的,如果把抑制肿瘤相关Treg细胞摄取乳酸的能力,免疫抑制作用就大幅下降了。

缺乏乳酸摄取能力的Treg(红色),肿瘤中的免疫抑制能力显著低于正常的Treg(黑色)


Warburg效应对肿瘤免疫有这么多影响,对免疫治疗会不会也有影响?

纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究人员,在分析接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的肿瘤RNA测序数据时发现,CTLA-4抗体的治疗,部分缓解了肿瘤中免疫细胞缺糖的状况。

接下来,研究人员通过基因敲出降低了一种乳腺癌细胞的糖酵解能力,将其植入小鼠,再用CTLA-4抗体治疗。结果显示,CTLA-4抗体对低糖酵解肿瘤的治疗效果明显优于高糖酵解肿瘤。而且治疗后,低糖酵解肿瘤可以形成长期的免疫记忆,高糖酵解肿瘤则不行。

抑制肿瘤糖酵解与CTLA-4抗体可产生协同作用

进一步研究显示,低糖酵解肿瘤在CTLA-4抗体治疗后,Treg细胞出现了很大的变化,IFN-γ和TNF-α的表达水平大幅增加,免疫抑制作用大幅降低。

抑制癌细胞的糖酵解大大增强了CTLA-4抗体的治疗效果。

抑制肿瘤的糖酵解,帮肿瘤里的免疫细胞抢糖吃,或许能成为一种新的免疫治疗方法。



参考文献:
[1]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7.
[2]. Zappasodi R,Serganova I, Cohen I J, et al. CTLA-4 blockade drives loss of T reg stabilityin glycolysis-low tumours[J]. Nature, 2021: 1-9.
[3]. DeBerardinis RJ, Chandel N S. We need to talk about the Warburg effect[J]. Nature metabolism,2020, 2(2): 127-129.
[4]. Zhang D, Tang Z,Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histonelactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.
[5]. Xu K, Yin N,Peng M, et al. Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolsterT cell immunity[J]. Science, 2021, 371(6527): 405-410.

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